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嘉峪檢測網 2019-05-06 17:41
本文為《2018新版ISO 10993-1生物學評價及化學表征》常見問題與答案
ISO 10993-1和提交FDA審評文件區別？
美國FDA于2016年06月正式公布了生物學評估標準“ISO 10993-1標準的使用《醫療器械生物學評估—第1部分：風險管理過程中的評價與試驗指南》Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" 。FDA升級的法規，對于部分測試評估及萃取要求和ISO 10993-1內容有差異，尤其是高風險可降解植入物產品需觀察植入后樣品降解的短、中、長期時間對于生物體的影響，和對于植入物或貼有無熱源（non-pyrogen）產品的熱原及內毒素試驗質控有新要求。另外，FDA不承認ISO 17025體系，要求生物相容性測試必須在正規的GLP生物學實驗室完成。因此要申請美國FDA注冊的醫療器械生產廠家，務必要委托具有GLP資質的實驗室，按照FDA生物學評價標準完成有關的生物學試驗。FDA法規原文節錄如下：
Any in vitro or in vivo biological safety experiments or tests should be conducted in accordance with recognized Good Laboratory Practice (GLP) regulations including, but not limited to, the assignment of competent trained staff in the conduct of biocompatibility testing.
材料的可瀝濾物和降解產物有區別嗎？
可濾出物指的是產品（材料、組件或器械）通過溶劑浸提后釋放出來的物質；降解產物是由原始材料在生物體內化學裂解而產生的顆粒或者化學物質，可見兩者定義是不相同的。目前ISO 10993-1改版后最大的不同，需要在試驗開展前考慮產品材料的全面信息資料，經過風險評估以及化學表征評價后（得到可瀝濾物信息及毒理評估信息）再進行生物學測試。
牙科材料的Sub-chronic systemic toxicity試驗，可以不做非極性浸提的嗎？
目前ISO 10993-1法規要求生物學測試都需要用極性（polar）和非極性（non-polar）兩種溶劑浸提及實驗，所以牙科材料的亞慢毒性也需要評估兩種浸提液的毒性反應。在ISO 7405牙科系列標準有提到亞慢毒建議用經口服方式投予，若為牙科產品注冊建議參考此標準。
重復使用產品，每次使用不指定同一患者，接觸累積時間和用量如何考慮？
ISO 10993-1改版后有特別提到，重復使用的醫療器械要依照產品接觸病人的累積時間評估風險，此要求會針對單一患者接觸的時間計算。若不指定同一患者，可根據臨床上實際使用的情形進行生物學風險評估。
非無菌提供的產品，在做細胞毒試驗之前為什么要滅菌？
細胞毒性試驗常常會因微生物的干擾而造成假陽性的結果。因此，準備樣品時一定要保證環境的清潔及產品包裝的完整性，才能降低細胞毒試驗失敗的風險。若產品上市后是非無菌的醫療器械，建議模擬產品實際上市狀態，送測前先做簡單的清潔后再進行測試。若擔心產品有微生物需要滅菌，則需要評估滅菌對于材料所產生的影響。
毒理學評價具體的流程？是否可以舉例？是否可以采用風險管理中的生物學風險的評價來進行？
ISO 10993-1:2018版發布后，進行材料化學表征分析為生物學評估的第一步，并需要對可瀝濾物的可允許限量進行推導和毒理學評估以及風險控制。具體的流程依據圖一進行（來源于ISO 10993-17圖一）。毒理學評估建議由專業的毒理專家進行；風險管理的方式建議大家參照ISO 15499和ISO 14971的標準執行。
如果條件不允許使用滅菌后產品進行試驗，可以使用關鍵物料代替嗎？
根據ISO 10993生物學標準要求，必須選用終產品或與終產品相同材料制成（包含滅菌方式）的樣品進行測試；若僅采用關鍵物料測試，則需要給出合理的解釋。
藥物支架，測試細胞毒性，急毒時要不要含藥測試，含藥測試對急毒是否有影響？
含藥器械需要先確認藥品的安全性及與材料的藥物相容性，然后根據法規以終產品的方式進行生物學試驗。若擔心藥物對生物學試驗的影響，則可以先收集藥品相關安全性數據及文獻后再進行測試。
創口貼類產品如果細胞毒性測試出來顯示潛在細胞毒性，可以怎么進行下一步？
創口貼產品容易因膠體影響細胞毒性試驗，建議可以收集相關的文獻資料或是與已上市的等同樣品的測試結果進行比較：若是輕度的細胞毒性（1分），則符合法規的要求（細胞存活率需在70%以上）；若是毒性分數較高，則建議更換其他通過生物學測試驗證的醫療級材料。
急毒，亞急，亞慢，慢性毒的區別，該如何根據產品進行選擇？
這些系統毒性試驗的選擇差異基于評估產品接觸病患的部位和時間。若是產品接觸部位為組織粘膜或是體外連通器械、且接觸時間小于24小時，僅需要做急毒試驗；接觸超過30天以上的醫療器械，除了要做急毒外還需要加做亞慢毒或慢性毒試驗。急性系統毒性僅觀察產品短期的毒性反應，亞慢及慢毒主要是觀察動物經連續投喂及處死后，用病理解剖方式確認組織器官是否有病變。若沒有相關文獻來佐證材料的安全性（如：新材料），則需要評估慢性毒性試驗；反之，若有相關的安全性數據資料，則可以豁免。
生物學試驗中試驗動物的選擇是否一定是需要采用雙性別（器械本身不區分性別使用）？
生物學試驗動物的選擇，需根據ISO 10993測試標準的要求，有些測試需要進行單一性別（如：致敏性），有些測試需要采用雙性別（如：亞急/亞慢毒性試驗）。具體可根據產品的預期用途和接觸時間，來評估對應的測試項目。
供應商提供了化學表征，器械生產廠家可以免于化學表征嗎？如果供應商不能提供，是不是器械生產商必須要自己去測試？
若供應商提供了材料的相關化學表征資料，則可以引用到產品的風險評估報告中。但器械生產廠家還需要評估產品生產過程中的添加劑及殘留物的風險。供應商若能提供相關資料，則可降低測試失敗的風險。如果供應商無法提供相關報告，生產商則需要自行開展材料化學表征風險評估計劃。
長期使用的產品超過30天“亞慢毒已經做了”，急性全身毒是不是一定要做，還是可以不做？
長期使用的產品根據10993-1評估表格，除了做亞慢毒外，還必須做急性全身毒性試驗。急性全身毒性為觀察產品接觸生物體后的短期立即性毒性反應，與亞慢毒性評估的指標有差異。
15499與14971有什么區別？生物學評價需要引用15499嗎？
ISO 14971和ISO 15499都有講述風險管理的方式，14971講的是醫療器材生命周期中風險管理的依據準則，15499則是針對生物相容性的風險評估流程，里面都有提到怎么用風險管理的手法去做生物相容性的評估。但風險是無所不在的，建議生產廠家結合兩個標準，進行產品風險評估。
萃取條件的選擇，溫度的選擇，比表面積的選擇？
根據醫療器械的使用方式和產品型態，可依照ISO 10993-12: Sample preparation and reference materials要求，進行溫度、表面積比例等萃取條件的選擇。材料化學表征的萃取方式也可以參照此標準。
溶劑環己酮換廠家，這個應該怎么生物學評估？
若溶劑更換廠家，需要重新做風險評估分析（更換溶劑是會影響產品質量的重大變更），評估后若有需要生物學測試，確認產品安全性，則進行相應的實驗，最后將測試結果匯總到生物學風險評估報告內。
來源：SGS
