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聚（苯乙烯-異丁烯-苯乙烯）三嵌段聚合物（“SIBS”）是一種可長(zhǎng)期植入體內(nèi)的生物材料，在多步提純后具有極高的生物相容性，尤其適合眼內(nèi)長(zhǎng)期使用。本文探討了兩種眼科設(shè)備：1)由SIBS制造的PRESERFLO®微分流器(日本大阪三騰制藥有限公司)，它可以降低眼壓以阻止青光眼導(dǎo)致的視力喪失的進(jìn)展；2)西安眼科醫(yī)療技術(shù)有限公司(中國(guó)西安)正在開發(fā)的一種由交聯(lián)聚異丁烯制成的新型人工晶狀體(IOL)，它不會(huì)隨著時(shí)間的推移而閃光，也不會(huì)像大多數(shù)傳統(tǒng)的人工晶狀體那樣變得模糊不清。

01、研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介

本文主要探討兩種眼內(nèi)植入生物材料，第一種為聚（苯乙烯-異丁烯-苯乙烯）三嵌段聚合物“SIBS”制成的青光眼房水引流新型裝置，第二種是以交聯(lián)聚異丁烯“xPIB”為基礎(chǔ)的新型生物材料，用于白內(nèi)障術(shù)后植入的人工晶狀體（IOL）。兩者均是用于體內(nèi)植入的異丁烯高聚物，圖1是阿克倫大學(xué)Dr.Joseph P. Kennedy團(tuán)隊(duì)研發(fā)的SIBS材料的合成路徑。圖3是PIB和SIBS與熱交聯(lián)劑4-芐基環(huán)丁烯（4-VBCB，圖2）在加熱條件下（200~240℃）的交聯(lián)反應(yīng)。

青光眼微分流器：青光眼是一組具有多因素病因進(jìn)行性、不可逆性的致盲眼病，主要臨床表現(xiàn)為眼壓升高引起視神經(jīng)損傷而致視野丟失。AGIS(高級(jí)青光眼干預(yù)研究)的數(shù)據(jù)表明，必須將眼壓(“IOP”)降14 mmHg以下，才能阻止視力喪失的進(jìn)展。房水是維持眼壓(“IOP”)存在于眼前節(jié)的組織液，圖4展示了眼前段房水的流向以及青光眼患者房水分流的機(jī)制。房水由睫狀體(Ciliary Body)產(chǎn)生，通過瞳孔進(jìn)入眼前房(Anterior Chamber)到達(dá)前房角小梁網(wǎng)(Trabecular Meshwork)，后流入Schlemm管經(jīng)鞏膜靜脈（Scleral Veins）進(jìn)入鞏膜上靜脈，進(jìn)入視網(wǎng)膜靜脈，最后到達(dá)眼眶和頭部。當(dāng)房水循環(huán)通路中某一過程出現(xiàn)限制都可能導(dǎo)致高眼壓或青光眼，因此常見的降低眼壓的方法是將房水從前房分流到流出受限的區(qū)域之外。

早期的小梁切除術(shù)是通過在鞏膜開瓣，然后切除部分虹膜(Iris)組織，形成一個(gè)瘺管，最后再將前房與結(jié)膜和Tenon囊下的自然解剖平面縫合起來，縫合處的組織張力決定了房水流出瘺管的流量和壓力。然而單純靠組織縫合處張力無法穩(wěn)定控制房水流量，太多或太少的流量會(huì)引起相應(yīng)的副作用。

因而在本世紀(jì)初，企業(yè)家們開始發(fā)明醫(yī)療設(shè)備，試圖淘汰小梁切除術(shù)，這在青光眼領(lǐng)域催生了一個(gè)新的“領(lǐng)域”，稱為微創(chuàng)青光眼手術(shù)(MIGS)，如圖5所示(A)至(G)均是在大小、功能和位置上有所不同的MIG設(shè)備。然而部分設(shè)備在植入后引起了眼部的不良反應(yīng)，如由聚砜制成的Cypass脈絡(luò)膜上分流器(D)，因其在房水引流過程中會(huì)出現(xiàn)接觸角膜使內(nèi)皮細(xì)胞丟失造成角膜混濁的情況，所以這款產(chǎn)品已被召回。又或者是由戊二醛交聯(lián)明膠制成的Xen Gel支架(E)，在功能正常時(shí)能有效地控制眼壓，但卻有誘發(fā)瘢痕形成和易生物降解的弊端。此外由硅橡膠或聚丙烯制成的Baerveldt青光眼引流植入物(H)和Ahmed青光眼引流植入物(I)是相對(duì)較大的裝置，它們通常用于終末期青光眼，但顯然這些裝置太大(H和I)無法做到“微創(chuàng)”，而不被認(rèn)為是MIG設(shè)備。

圖5中的其余裝置通常用于更晚期的青光眼患者，將房水引流到結(jié)膜和Tenon囊下的組織空間，蓄積形成房水囊泡后再通過微囊或淋巴管流入鞏膜上靜脈或直接通過結(jié)膜進(jìn)入淚膜。上述這些裝置雖然能顯著降低眼壓，但依舊存在植入困難、誘發(fā)組織囊增厚、眼球運(yùn)動(dòng)受限導(dǎo)致復(fù)視等問題。為此需要一種既不會(huì)降解也不會(huì)引起瘢痕形成的小型青光眼引流裝置。

Acosta等人在為期兩個(gè)月的青光眼微分流器植入實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)單純SIBS植入組并沒有新生血管的產(chǎn)生和纖維組織的增生，而對(duì)照組是將圖5中（H）組的硅盤與SIBS一同制成引流器植入，結(jié)果在硅盤植入的周圍出現(xiàn)新生血管和纖維增生，在SIBS周圍的組織沒有出現(xiàn)。由此得出，SIBS是一種比較安全的可眼內(nèi)植入的裝置材料。青光眼微分流裝置要想將房水從前房分流到結(jié)膜下，導(dǎo)管至少需要8毫米長(zhǎng)，且做內(nèi)腔設(shè)計(jì)通過限流以防止眼內(nèi)壓長(zhǎng)時(shí)間降至6mmHg以下，導(dǎo)致低眼壓引起的脈絡(luò)膜或視網(wǎng)膜脫離及其他較嚴(yán)重的后遺癥，后來的實(shí)驗(yàn)也指明70μm的內(nèi)腔直徑可以滿足對(duì)房水的限流要求。

微創(chuàng)青光眼手術(shù)(MIGS)是目前對(duì)中晚期青光眼患者一種比較安全的又可達(dá)到長(zhǎng)期穩(wěn)定降眼壓效果的干預(yù)方式，然而在材料選擇、裝置優(yōu)化、眼內(nèi)放置區(qū)域等方面均還需要進(jìn)一步探索。

新型交聯(lián)聚異丁烯(xPIB)人工晶體：由多種原因如老化、免疫與代謝異常、外傷等引起的晶狀體代謝紊亂，導(dǎo)致晶狀體蛋白質(zhì)變性而發(fā)生混濁的眼病稱為白內(nèi)障。雖然也是一種致盲眼病，但可通過手術(shù)摘除混濁的晶狀體，再植入人工晶狀體(IOL)即可恢復(fù)視力。圖6介紹了兩種人工晶狀體，左邊是早期的三片式人工晶體，兩邊的“力觸點(diǎn)”（“Haptic”）需要單獨(dú)制作再與晶體（“Lens”）連接，此樣式人工晶體制作成本較高且比較繁瑣。右邊是現(xiàn)下的單片式人工晶體，只需要單一的模具制造，成本較低且可以更穩(wěn)定的放置在眼內(nèi)，兩側(cè)的“Haptic”也可更穩(wěn)定地將晶體固定于晶狀體囊內(nèi)。

早期人工晶狀體遇到的問題是不能很好折疊導(dǎo)致植入所需的手術(shù)創(chuàng)口太大，需要6mm的創(chuàng)口植入晶體，后來利用硅橡膠(PDMS)和丙烯酸加工成可折疊植入的人工晶狀體IOL，將原先6mm創(chuàng)口縮減至3mm。盡管減小了創(chuàng)口，在臨床實(shí)際應(yīng)用中卻依舊面臨諸多問題：（1）晶體造成的閃光現(xiàn)象和自身材料變性引起的混濁；（2）夜間的眩光；（3）手術(shù)創(chuàng)口還可以更小；（4）對(duì)于進(jìn)行了玻璃體切除硅油填充的患者，人工晶狀體應(yīng)當(dāng)不會(huì)被硅油所影響。

交聯(lián)聚異丁烯xPIB是改善這些問題的一種新型材料。在SIBS制成的青光眼微分流器的實(shí)驗(yàn)和實(shí)際應(yīng)用中，已經(jīng)證實(shí)了其安全性，而在作者撰寫本文時(shí)，xPIB 晶體已經(jīng)在兔眼中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，且附近組織反應(yīng)是良性的，包括上述的問題也有望得到改善。

（1）閃光和陰翳是目前使用率最高的疏水性丙烯酸人工晶狀體隨著時(shí)間的推移會(huì)產(chǎn)生的副作用之一。閃光是指在晶狀體中形成類似星星的鏡片或亮點(diǎn)，往往在植入6.6個(gè)月后即會(huì)出現(xiàn)。陰霾是一種緩慢的漸進(jìn)性的晶狀體混濁，這種混濁早期不一定被感受到但會(huì)影響夜間的對(duì)比度敏感度，然而在植入5-11年后會(huì)出現(xiàn)較明顯的輕度混濁。研究人員實(shí)驗(yàn)報(bào)告顯示在這些鏡片干燥時(shí)，透明度較高；然而將鏡片浸泡在生理鹽水中1~3小時(shí)，會(huì)出現(xiàn)泛白的情況，這表明吸水實(shí)驗(yàn)組發(fā)生了化學(xué)性質(zhì)的改變。丙烯酸鏡片聚合物的簡(jiǎn)化化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖7所示，據(jù)其結(jié)構(gòu)式它也可稱為“甲基丙烯酸酯”，這一類人工晶狀體最常見的單體(圖7)是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯和甲基丙烯酸2-苯乙酯，不同制造商會(huì)在其比例上進(jìn)行調(diào)整。值得注意的是，由于側(cè)鏈上羥基的存在，含有更多甲基丙烯酸2-羥乙酯的配方往往更親水。

然而目前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，恰是人工晶狀體中占大多數(shù)的丙烯酸/酰基酸鹽/甲基丙烯酸酯會(huì)使得晶體隨著時(shí)間的推移而閃爍或變白。當(dāng)人工晶狀體長(zhǎng)期植入眼內(nèi)時(shí)，這些聚合物的側(cè)鏈上的酯會(huì)水解成甲基丙烯酸，使得材料親水性增強(qiáng)出現(xiàn)吸水而引起霧霾，最終使晶面混濁。并且這個(gè)過程將從透鏡的表面開始，再向內(nèi)部遷移。而基于xPIB的超純聚合物在主基或側(cè)基的沒有可降解的部分，因此也就不會(huì)出現(xiàn)閃爍、晶體泛白或霧狀等情況。

（2）眩光和光暈也是主訴副反應(yīng)之一，主要是由于人工晶體相對(duì)自然瞳孔的直徑比以及晶狀體邊緣是否銳利等晶體體積結(jié)構(gòu)因素造成。此外，阿貝數(shù)(Abbe numbers,光學(xué)材料色散和像差的量度)也是晶狀體材料合成要考慮的因素，如表1是xPIB和其他材料的光學(xué)參數(shù)（包括阿貝數(shù)、折射率Refractive index）。這些參數(shù)最終決定晶狀體結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，進(jìn)而影響人工晶體體積因素對(duì)眼內(nèi)光路的折射。

（3）手術(shù)切口以及與硅油的“配伍性”也依舊是待改善的問題。對(duì)比6.0mm丙烯酸材料人工晶狀體植入需要2.3 mm的手術(shù)切口，6.0mm的xPIB人工晶狀體植入僅需1.8mm的切口，并且作2.3mm的切口可以植入更大直徑6.5mm的晶體。此外，對(duì)于部分進(jìn)行了玻璃體切除，硅油代替填充的患者而言，理想的人工晶體應(yīng)當(dāng)不會(huì)在硅油浸潤(rùn)的環(huán)境中變性而導(dǎo)致混濁。

作者表明體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)都已證實(shí)了SIBS的生物相容性和生物穩(wěn)定性，其不僅在眼科用于青光眼微分流器，在循環(huán)系統(tǒng)也作為冠狀動(dòng)脈支架，且均是已商業(yè)化的植入式醫(yī)療設(shè)備。而同樣是異丁烯材料聚合物xPIB制造的人工晶狀體也有望商業(yè)化。