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前面文章講過“API粒徑在口服固體制劑中的重要性”，重點從API粒徑對制劑含量均勻度、溶出曲線、工藝選擇和工藝影響四個方面做了介紹。那么我們知道了粒徑很重要，但實際工藝過程中怎么控制粒徑呢，今天這篇文章就帶大家一起了解一下API粒徑的控制策略。

總的來說，我們可以從兩個方面來控制，一是合成端控制API的析出或叫結晶工藝，二是API成品出來后，制劑端控制粉碎或整粒工藝。下面就這兩方面分別介紹：

1. 控制析出或結晶工藝

對于絕大多數原料藥，最后一步過程均是結晶工藝（從溶液中析出）。結晶一是可以分離、純化原料藥，二是保證從一般區過度到潔凈區，使最終產品符合GMP要求。因為合成端最后一步結晶工藝后得到的即是終產品原料（暫不考慮過濾和干燥），因此該步驟直接影響著API的固態形式（晶型、晶習等）及物理化學特性（粒度、密度、流動性等），所以結晶過程往往是API粒徑的決定步驟。因此，想要控制原料藥的粒徑，最根本的策略是需要控制結晶工藝。

結晶需要建立過飽和度，依據產生過飽和度方法的不同，結晶方法可分為冷卻結晶法、蒸發結晶法、反溶劑結晶法、鹽析結晶法和反應結晶法。不同的方法可以產生不同的晶體（晶型和晶習），下面就簡要介紹一下各具體的工藝過程（工藝參數）對原料藥粒徑的影響。

過飽和度：過飽和度是推動晶體產生的原動力，一般來講，對于絕大多數結晶工藝，過飽和度越大，產生的API晶體粒徑越小。這是因為過飽和度越大，產生晶核的數量會越多（即成核率越大），整體晶體的粒徑就會減少【1】。

超聲、攪拌：對析晶體系施加外力，如超聲，攪拌（或流動）通常會使晶體粒徑減小，外力強度越大，此趨勢會越明顯，因為其促進了晶核數量的產生，抑制晶體生長【1】。

降溫速率：本質是通過過飽和度影響，即降溫越快，過飽和度越大，粒徑越小，反之亦然。以針狀結晶為例，降溫越快，降溫幅度越大，得到的結晶越細長（長寬比越大），降溫速率變慢，得到的結晶長寬比會降低。

溶劑類型：不同的溶劑類型會結晶形成不同的晶習和粒徑，一是因為不同溶劑會形成不同的過飽和度，二是因為不同溶劑會影響晶體的生長方向，尤其是當其為可以形成較多氫鍵的溶劑時，會顯著影響晶體的生長方向。如圖1在乙醇（溶劑）與水（反溶劑）體系中會形成針狀結晶，而在如圖2的乙酸乙酯（溶劑）與正己烷（反溶劑）中形成棱鏡狀結晶，且前者粒徑比后者會?。ㄈ鐖D3）

加入反溶劑的速度：與降溫速率類似，本質是影響過飽和度進而影響晶體的粒徑，如圖1~圖3表明反溶劑加入速率越快，粒徑會越小。但是也有反例，如圖3中甲苯與正己烷的體系，隨著反溶劑正己烷的加入速率越快，粒徑先增大后減小，具體原因還未找到。

圖1：非那西汀在乙醇（溶劑）與水（反溶劑）中形成的晶體形態，及不同反溶劑（水）加入速度對形態的影響?！疽妳⒖嘉墨I2】

圖2：非那西汀在乙酸乙酯（溶劑）與正己烷（反溶劑）中形成的晶體形態，及不同反溶劑（正己烷）加入速度對形態的影響?！疽妳⒖嘉墨I2】

圖3：不同溶劑與反溶劑體系，及不同反溶劑加入速率對晶體粒徑的影響【見參考文獻2】

其他因素：晶種的加入類型及方式，攪拌槳的類型，雜質種類及含量等亦會對API結晶產生影響。

總之，結晶是一個復雜的過程，在不同的物理（流體力學）、化學（組分組成）環境下，結晶過程可能會改變，反映出不同的結晶行為。而且在逐級放大過程中還需要考慮放大效應的影響。因此，當后續工序（比如制劑）對API粒徑要求較為嚴格時，合成就需要把結晶工藝研究透徹且控制嚴格。

2. 控制API的粉碎工藝

當API已經制備完成到達制劑人員手中時，API的粒徑已經形成。那么制劑人員想要控制原料藥粒徑，有什么策略呢？這時就產生了第二種粒徑控制策略，即原料藥的粉碎。

粉碎是制藥工業中常見的降低API粒徑和（或）使API粒徑均一化的方法，尤其對于水難溶性藥物。粉碎可以看做是一種“從上至下”的過程，即大的粒徑已經形成，再通過外力輸入能量使大粒徑API降低為小粒徑。通常粉碎可以分為兩大類：干法粉碎和濕法粉碎，濕法粉碎的介質為水或非水溶劑，干法粉碎的介質為空氣、氮氣、氬氣等氣體。兩種粉碎的特點比較如圖4所示，一般濕法粉碎粒徑可以達到納米級（如納米晶制備通常選用該方法），干法粉碎粒徑可以達到微米級。當然濕法粉碎消耗的能量較多，干法粉碎消耗能量較少。濕法產生的顆粒較光滑，干法則相對粗糙等等。

圖4：干法粉碎與濕法粉碎比較【見參考文獻3】

不同粉碎可以達到的粒徑范圍：干法和濕法粉碎中包含很多類型和原理的粉碎設備，如圖5所示，他們能夠達到的粉碎粒徑級別也是不同。如圖6所示，為不同原理的干法粉碎設備通常所能達到的粒徑范圍。我們可以看出，氣流粉碎（Air-jet mill）和球磨機（ball mill）可以達到10μm以下，行星式球磨機（planetary ball mill）可以達到最小至1μm以下，微針（pin mill）和錘擊式粉碎機（hammer mill）可以達到10-50微米。當然，具有不同性質的物料及不同起始粒徑的API可以達到的粉碎粒徑范圍會有所不同，但通常對于絕大多數的API是符合該規律的，廣大同仁可以作為參考。

圖5：幾種常見的粉碎設備，依次為微針（pin mill）粉碎機、錘擊式粉碎機（hammer mill）、球磨機（ball mill）、氣流粉碎機（Air-jet mill）、圓錐形整粒機（comill）。

圖6：不同粉碎機類型可以達到的粒徑級別【見參考文獻3】

參考文獻

1. McGinty J, Chong M W S, Manson A, et al. Effect of process conditions on particle size and shape in continuous antisolvent crystallisation of lovastatin[J]. Crystals, 2020, 10(10): 925.

2. Croker D M, Kelly D M, Horgan D E, et al. Demonstrating the influence of solvent choice and crystallization conditions on phenacetin crystal habit and particle size distribution[J]. Organic Process Research & Development, 2015, 19(12): 1826-1836.

3. Kumar R, Thakur A K, Chaudhari P, et al. Particle size reduction techniques of pharmaceutical compounds for the enhancement of their dissolution rate and bioavailability[J]. Journal of Pharmaceutical Innovation, 2021: 1-20.