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活性藥物分子（API）大多是酸或堿形式，當游離堿或游離酸的穩定性存在問題時，藥物鹽型便是優選項，鹽型是改善可離子化化合物成藥性質的重要策略。這篇內容我們一起了解到底什么是藥用鹽型，它們對藥物有什么影響，以及不同鹽型之間有什么區別？

為什么成鹽？

我們經常在藥物名稱后面能夠看到其他元素或化合物的名稱，如：阿托伐他汀“鈣”、雙氯芬酸“鈉/鉀”或氨氯地平“苯磺酸鹽”等。實際上，它們就是藥物的鹽型，比如立普妥（阿托伐他汀鈣），扶他林（雙氯芬酸鈉），Norvasc（苯磺酸氨氯地平）、Lopressor（酒石酸美托洛爾）、Delsym（氫溴酸右美沙芬）。

在藥物開發初期，許多先導化合物由于具有獨特的結構，且有活性或潛在活性，可能因為活性小、選擇性不高、藥代動力學性質不好或毒性較大等缺點，不能直接作為新藥來開發。幸運的是，可以對該化合物的結構進行一系列的結構改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。成鹽、引入極性基團、降低脂溶性、構象優化和前藥修飾等都是改善先導化合物策略。

常見的鹽形式有哪些？

許多化合物可以通過改造成鹽型來改善其性質。實際上，在美國上市的超過50%的藥物都是鹽型。常見的酸式鹽有鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、戊酸鹽及硝酸鹽等。常見的堿式鹽有鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鋅鹽及葡甲胺鹽等。

為什么要篩選藥物鹽型

某些母體化合物有獨特的特性，在人體內無法被吸收或利用時，可以通過將藥物改造成鹽型藥物，使其在體內有更好的吸收度和生物利用度，如“阿托伐他汀鈣”比“阿托伐他汀”有更好的吸收和溶解特性。不同鹽型的理化性質可能具有顯著差異，因此，需要對鹽型進行篩選，獲取最具優勢的鹽型。在新藥研發早期階段，將候選化合物制備成鹽型是一種重要的開發手段，無論目的是在于改善活性物質的成藥性，還是需要對化合物進行專利保護或突破。

以下是鹽型的潛在優勢列表：

改善吸收：改變藥物的溶解度和溶出速率。

提高穩定性：改善藥物對熱、光或濕度的穩定性。

降低吸濕性：改善藥物的儲存及穩定性能。

改善滲透性：改善藥物穿透膜或其他屏障的能力。

改善用藥依從性：改變味道、氣味或給藥途徑，提高患者用藥依從性。

改善藥效：反離子的藥理行為可能會降低副作用。

減少注射劑在注射過程中產生的疼痛。

改變熔點或其他性質，使API適用于新的劑型。

提高藥物純化、處理和加工工藝的便利性。

改善與輔料的相容性。

擴大專利保護范圍。

藥物化合物可以有不同的鹽形式嗎？

鹽型篩選的目標是選擇最適合藥品開發的鹽型，在此期間，研發人員會篩選出一系列可選鹽列表，然后將藥物制備成各種鹽型，不同的鹽型可以使藥物有不同的藥代動力學特征，而不同的特征也會影響到藥物的成藥性。因此，雖然在大多數情況下上市藥物只有一種鹽型（例如阿托伐他汀鈣），但由于有不同的應用場景，母核化合物也可能存在許多不同的鹽型（如鈣產品，包括碳酸鈣和檸檬酸鈣），不同的鹽型產品上市也會有獨有的藥物名稱或專利。

案例一

雙氯芬酸，有Cambia（雙氯芬酸鉀）及扶他林（雙氯芬酸鈉）兩種鹽型化合物，其鉀鹽比鈉鹽更易溶于水，也更容易被吸收。通常，吸收越快，起效時間越短。雙氯芬酸鉀更容易被吸收，并迅速發揮療效，可開發為一種速效鎮痛藥，用于需要立即緩解炎癥性疼痛的患者。在用藥方面需要注意的是，如果患者患有高鉀血癥，則不能使用雙氯芬酸鉀來進行治療，但可使用雙氯芬酸鈉作為治療藥物。

案例二

美托洛爾有兩種不同的酸式鹽形式，分別對應Toprol XL（琥珀酸美托洛爾緩釋片）與Lopressor（酒石酸美托洛爾）兩種藥物。琥珀酸的溶解度較酒石酸的小，可使藥物在長時間內以零級速率釋放，使血藥濃度穩定，峰谷波動小。此外，酒石酸美托洛爾片為普通片劑，具有吸收迅速、達峰時間短、代謝迅速和血漿半衰期短（3-5h）的特點。而琥珀酸美托洛爾為緩釋制劑，與酒石酸鹽比較，琥珀酸美托洛爾在降低心力衰竭患者死亡率方面更有效。