剛剛，國家藥監局器審中心發布《呼吸系統過濾器注冊審查指導原則》，內容如下：
呼吸系統過濾器注冊審查指導原則
本指導原則旨在指導注冊申請人對呼吸系統過濾器（Breathing system filter，簡稱BSF）產品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。
本指導原則是對呼吸系統過濾器產品的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容是否適用。若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
一、適用范圍
本指導原則適用的呼吸系統過濾器通常由殼體和濾芯組成，包含一個進氣口和一個出氣口，可有若干氣體采樣口和密封蓋，一般為無菌供應，一次性使用。該類產品與麻醉和呼吸設備和肺功能儀相配套，供降低患者吸入或呼出顆粒性物質（包括微生物）的數量用。
二、注冊審查要點
（一）監管信息
1.產品名稱
產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名指導原則》的要求，也可參考《醫療器械分類目錄》《免于臨床評價醫療器械目錄》中的名稱。如呼吸系統過濾器、呼吸氣體過濾器、一次性使用呼吸氣體過濾器、麻醉呼吸過濾器等。根據產品一次性使用或者滅菌情況，產品名稱中可帶有“一次性使用”或“無菌”字樣。
2.分類代碼
呼吸系統過濾器在《醫療器械分類目錄》中管理類別為Ⅱ類，分類編碼為08-05-03。
3.注冊單元劃分
注冊單元劃分參照《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，原則上以產品的技術原理、結構組成、性能指標、適用范圍為劃分依據。
產品結構組成或加工處理方式不同而導致產品性能指標不同時，原則上劃分為不同注冊單元。如過濾介質不同而導致產品性能指標不同時，建議劃分為不同注冊單元。
產品結構組成或加工處理方式不同而導致產品適用范圍不同時，原則上劃分為不同的注冊單元。如產品無菌提供與非無菌提供而導致產品適用范圍不同時，建議劃分為不同注冊單元。
4.產品列表
以表格形式列出擬申報產品的型號、規格、結構及組成，以及每個型號規格的標識（如型號或部件的編號，器械唯一標識等）和描述說明（如材質等）。
5.既往溝通記錄
在產品申報前，如果申請人與監管機構針對申報產品以會議形式進行了溝通，或者申報產品與既往注冊申報相關。應提交相關溝通記錄。
（二）綜述資料
1.產品的結構和組成
產品通常由上蓋、過濾介質、下蓋、輔助端口（如有）、護帽（如有）等組成。
應列表明確所有部件的材質/CAS號、材料牌號/商品名及符合的標準等信息。
圖1
1-機器端口；2-輔助端口；3-外殼；4-過濾介質；5-患者端口
1-患者端口；2-外殼；3-過濾介質；4 -機器端口
2.產品工作原理
呼吸道中的病原微生物主要以水分為載體，呼吸系統過濾器中的過濾介質（過濾膜）可使用聚丙烯復合材料等制成，疏水性能好且孔徑小，呼吸系統過濾器的機器端口與患者端口的兩端存在壓力差，過濾介質中的濾孔，可對氣體中的微粒（包括微生物）過濾，防止空氣中懸浮的細菌及病毒通過，允許水蒸氣通過，但不允許液態水通過。
呼吸系統過濾器的過濾原理主要為攔截效應、慣性效應、擴散效應、靜電效應。
攔截效應：當較大粒子沿著流線運動到纖維表面，較大粒子被過濾材料機械篩濾作用攔截而沉積下來，原理示意圖如圖3所示；慣性效應：當粒子質量較大或者速度較大，在流線拐彎時，粒子由于慣性作用脫離流線撞擊到濾材表面，因吸附力停留在撞擊表面，原理示意圖如圖4所示；擴散效應：由于氣體分子熱運動對粒子的碰撞而產生的粒子的布朗運動，粒子布朗運動擴散位移到過濾纖維中被吸附，對于越小的粒子越顯著，原理示意圖如圖5所示；靜電吸附效應：粒子被過濾材料的靜電作用吸附而沉積下來，原理示意圖如圖6所示。
圖3 直接攔截示意圖
圖4 慣性沖撞示意圖
圖5 擴散攔截示意圖
圖6 靜電吸附示意圖
產品具有過濾功能，應說明過濾作用、過濾效率及其原理。
3.包裝說明
申報產品需要描述注冊單元內所有產品組成的包裝信息（初包裝、中包裝、大包裝），說明包裝形式、包裝材料、包裝工藝、包裝原材料供應商等信息，提供包裝圖示；產品的初包裝應與滅菌方法相適應（如適用）。
4.研發歷程
闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。
注冊申請人需列表比較說明本次申報產品與已上市同類或前代產品（如有）的相同點和不同點，比較的項目包括產品名稱、工作原理、原材料、結構特點、性能指標、適用范圍、生產工藝、滅菌方式、有效期，以及與市場上同類產品在技術、設計和應用方面的比較資料等。
5.產品適用范圍、禁忌證
5.1產品適用范圍
與麻醉和呼吸設備和肺功能儀相配套，供降低患者吸入或呼出顆粒性物質（包括微生物）的數量用。
非無菌提供的呼吸系統過濾器應根據其預期使用環境（如普通病房、診室等）及配套使用儀器確定適用范圍。
5.2產品禁忌證
5.2.1呼吸道有大量泡沫或黏稠分泌物，或有呼吸道脫水、咳血癥、呼吸道損傷的患者禁用。
5.2.2對于嚴重肺功能不全等不能耐受通路阻力增加者禁用。
5.2.3對本產品材料過敏者禁用。
6.產品不良事件歷史記錄
注冊申請人在風險分析時應關注同品種醫療器械產品的不良事件歷史記錄，收集包括注冊申請人建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監管機構發布的不良事件資料庫中相應不良事件數據，并對不良事件進行分析，如國家藥品監督管理局發布的《醫療器械不良事件信息通報》《醫療器械警戒快訊》，美國食品藥品管理局注冊申請人與用戶機構設備使用數據庫（MAUDE），英國醫療器械警報（MDA）等。
（三）非臨床資料
1.產品風險管理資料
1.1在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下；非正常使用條件下；
1.2風險判定及分析應包括：對于患者的危害；對于操作者的危害；對于環境的危害；
1.3風險形成的初始原因應包括：人為因素包括不合理的操作；產品結構、原材料、綜合危害；環境條件；
1.4風險判定及分析考慮的問題包括：產品原材料生物學危害；產品質量是否會導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；使用可能存在的危害等。
1.5風險分析清單
呼吸系統過濾器產品的風險管理報告應符合GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：
1.5.1產品安全性特征判定是否準確（依據YY/T 1437）；
1.5.2危害分析是否全面（依據GB/T 42062附錄C）；
1.5.3風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。
根據GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》附錄C對“呼吸系統過濾器產品”已知或可預見的風險進行判定，產品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害（附件），企業還應根據自身產品特點確定其他危害。針對產品的各項風險，企業應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。
2.產品技術要求
申請人應根據產品的實際情況，擬定產品技術要求應符合《醫療器械注冊與備案管理辦法》等相關規定，應不低于產品適用的強制性國家標準/行業標準，按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》要求編寫。
本條款給出呼吸系統過濾器的產品基本技術性能指標，但并未給出定量要求，企業可參考相應的國家標準、行業標準，如YY/T 0753.1《麻醉和呼吸用呼吸系統過濾器 第1部分：評價過濾性能的鹽試驗方法》、YY/T 0753.2《麻醉和呼吸用呼吸系統過濾器 第2部分：非過濾方面》，根據企業自身產品的技術特點制定相應的技術要求。
2.1物理性能
2.1.1外觀
應整潔，色澤應均勻，應無傷痕、劃痕、裂紋、飛邊及鋒棱。
2.1.2尺寸
2.1.2.1呼吸系統過濾器機器端口和患者端口應符合相關標準（如YY/T 1040.1）；若有輔助端口（如用于氣體采樣、監護和壓力檢測等連接的端口），該端口應不能與符合YY/T 1040.1和YY/T 1040.2中15mm或22mm的圓錐接頭相連接，該端口應提供一個封堵裝置。
2.1.2.2企業應根據實際情況制定尺寸要求。（如適用）
2.1.3壓降
2.1.4氣體泄漏
2.1.5過濾效率（濾除率）
2.1.6順應性
2.1.7細菌過濾性能（如聲稱具有細菌過濾性能），檢驗方法可參考YY 0469附錄B。
2.1.8病毒過濾性能（如聲稱具有病毒過濾性能），檢驗方法可參考YY/T 1497。
2.1.9死腔體積（如適用）
2.2化學性能
2.2.1根據不同材料特性，由企業對化學性能提出要求。
2.2.2用環氧乙烷滅菌的產品應規定環氧乙烷殘留量的要求。
2.3微生物要求
非無菌供應一次性使用的產品，若產品使用前不需要進行消毒、滅菌處理，應對其微生物限度進行評價，同時可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度檢查法進行檢測。
2.4無菌
若以無菌形式提供，產品應無菌。
2.5若產品包含成人與兒童規格，應結合產品功能、結構制定相關性能要求（如不同氣體流量條件下的壓降要求）。
3.產品檢驗及典型性樣品
3.1注冊申請人應提供符合醫療器械申報注冊法規文件要求的檢測報告。
3.2同一注冊單元中的典型產品是指能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的產品。其功能最齊全、結構最復雜、風險最高。
若一個型號不能覆蓋，除選擇典型型號進行全性能檢驗外，還應選擇其他型號進行差異性檢驗。不同型號規格（成人、兒童等）需要差異性檢驗。
產品檢驗時，“壓降”應根據不同適用人群覆蓋不同潮氣量、氣體流量。
4.研究資料
4.1產品性能研究
應詳述產品技術要求中主要性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及的研究性資料、文獻資料和標準文本。如適用的國家標準、行業標準中有不采納的條款，應將不采納的條款及其理由予以闡明。
如有不適用的性能指標，申請人應說明理由，如死腔體積。
如聲稱具有細菌過濾性能、病毒過濾性能，其檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可附相應圖示進行說明。
4.2生物相容性研究
應描述呼吸系統過濾器與人體間接接觸部件的材料，以及接觸的性質和時間，參照GB/T 16886系列標準或《醫療器械生物學評價和審查指南》、YY/T 1778.1的要求對其進行生物相容性評價。
4.3滅菌工藝及潔凈控制工藝研究
4.3.1滅菌研究：明確產品的滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL）。可參考GB 18278《醫療保健產品滅菌 濕熱》系列標準、GB 18279《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷》系列標準、GB 18280《醫療保健產品滅菌 輻射》系列標準等，提供滅菌研究資料。若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的具體處理措施，參考《醫療器械生物學評價第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量》（GB/T 16886.7）等，明確殘留物（如環氧乙烷）殘留量接受標準及其確定依據，并提供相關研究資料。
如果滅菌方式會導致有害物質殘留，應進行相關評價。如過濾介質等易吸附環氧乙烷，環氧乙烷殘留量超標會產生相應危害。
4.3.2潔凈提供的非無菌呼吸系統過濾器，應明確微生物限度，微生物控制方法、環境及管理要求及檢驗方法可結合申報產品的危險性程度和臨床使用最不利情況。可參照GB 15982《醫院消毒衛生標準》及《中華人民共和國藥典》提交研究資料。
5.產品穩定性研究
5.1產品有效期和包裝研究情況可通過實時老化或加速老化試驗獲得。加速老化試驗及產品包裝驗證可參照相關系列標準，如YY/T 0681、YY/T 0698、GB/T 19633等。
5.2申請人應提交包裝研究資料，依據有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633.1等）對包裝進行分析研究和評價。
需要提供運輸穩定性研究資料，證明在宣稱的有效期內，規定的運輸條件下，運輸過程中的環境條件不會對醫療器械的造成不利影響。
6.加工助劑的研究
對生產加工過程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應說明使用劑量，提交對殘留量、可揮發物質總量的控制措施和接受標準以及安全性驗證報告。
7.其他資料
對于列入《免于臨床評價醫療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）的呼吸系統過濾器，應當按照《列入免于臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》提交資料。
提交的資料應能證明申報產品與《目錄》所述的產品具有基本等同性。若無法證明申報產品與《目錄》所述的產品具有基本等同性，則應開展臨床評價。
（四）臨床評價資料
若無法證明申報產品與《目錄》產品具有等同性，則應按照《醫療器械臨床評價技術審查指導原則》其他路徑開展相應工作，提供符合要求的臨床評價資料。
（五）產品說明書和標簽樣稿
1.產品說明書、標簽和包裝標識的編寫要求應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》、YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》和YY/T 0753.2《麻醉和呼吸用呼吸系統過濾器 第2部分：非過濾方面》的要求。
2.產品說明書還應包括以下內容：
2.1使用前，應檢查包裝是否完好，如有破損禁止使用。
2.2打開包裝，檢查包裝內器械是否完好無損。
2.3將本產品患者端與通氣類器械連接，另一端連接呼吸管路，盡量靠近患者。
2.4廢棄產品應根據醫院或當地衛生主管部門的相關規定，由有資質或經授權的機構進行無害化處理。
2.5僅限專業人員使用，使用時嚴格按照操作規程要求進行。
2.6使用過程中應加強呼吸道管理和監測，監測呼吸節律、頻率、血氧飽和度及心率，警惕缺氧和窒息表現。出現異常時，應檢查呼吸系統過濾器是否通暢，阻塞時應及時更換，或根據患者病情依照醫院制定的應急預案進行處理。
2.7使用過程中還需密切關注患者呼吸道情況，一旦發現痰液黏稠或結痂的情況，應采取主動加濕或其他措施。
2.8預期與呼吸管路等配合使用，必須保證配合使用的器械滿足標準接口要求。
2.9切勿給呼吸系統過濾器添加水分。
2.10提供的信息可包括接頭標準、重量、內部容積、最長推薦使用時間，其他信息可參照產品適用標準（YY/T 0753.2第7章、第8章）的要求。
2.11如發生過敏，應立即停止使用，并及時采取相應的處置措施。
2.12應注明“一次性使用”字樣或符號，禁止重復使用。
2.13應明確產品預期使用環境。
（六）質量管理體系文件
呼吸系統過濾器的質量管理體系文件應符合《醫療器械生產質量管理規范》的要求，并按《醫療器械注冊申報資料要求及說明》提交資料。
三、參考文獻
[1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].
[2]國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第47號[Z].
[3]國家食品藥品監督管理局.醫療器械說明書和標簽管理規定:國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].
[4]國家藥品監督管理局.醫療器械產品技術要求編寫指導原則:國家藥監局通告2022年第8號[Z].
[5]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式:國家藥監局公告2021年第121號[Z].
[6]國家食品藥品監督管理局.醫療器械分類目錄:國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號[Z].
[7]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則:國家藥監局通告2021年第73號[Z].
[8]GB 18279.1,醫療保健產品滅菌環氧乙烷第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求[S].
[9]GB/T 18279.2,醫療保健產品滅菌環氧乙烷第2部分：GB 18279.1應用指南[S].
[10]GB 18280.1,醫療保健產品滅菌輻射第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求[S].
[11]GB 18280.2,醫療保健產品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量[S].
[12]GB/T 18280.3,醫療保健產品滅菌輻射第3部分：劑量測量指南[S].
[13]GB/T 191,包裝貯運圖示標志[S].
[14]GB/T 4857,包裝運輸包裝件壓力試驗方法[S].
[15]GB/T 14233.1,醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法[S].
[16]GB/T 14233.2,醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物學試驗方法[S].
[17]GB/T 16886.1,醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗[S].
[18]GB/T 16886.5,醫療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗[S].
[19]GB/T 16886.7,醫療器械生物學評價第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量[S].
[20]GB/T 16886.10,醫療器械生物學評價第10部分：刺激與遲發型超敏反應試驗[S].
[21]GB/T 19633.1,最終滅菌醫療器械包裝第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求[S].
[22]GB/T 19633.2,最終滅菌醫療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求[S].
[23]YY/T 0313,醫用高分子產品包裝和制造商提供信息的要求[S].
[24]GB/T 42062,醫療器械 風險管理對醫療器械的應用[S].
[25]YY/T 0466.1,醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求[S].
[26]YY/T 0681.1,無菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南[S].
[27]中華人民共和國藥典[S].
[28]YY/T 1040.1,麻醉和呼吸設備 圓錐接頭 第1部分：錐頭與錐套[S].
[29]YY/T 1040.2,麻醉和呼吸設備 圓錐接頭 第2部分：螺紋承重接頭[S].
[30]YY/T 0753.1,麻醉和呼吸用呼吸系統過濾器 第1部分：評價過濾性能[S].
[31]YY/T 0753.2,麻醉和呼吸用呼吸系統過濾器 第2部分：非過濾方面[S].
[32]YY/T 0321.3,一次性使用麻醉用過濾器[S].
[33]GB/T 1962.1,注射器、注射針及其他醫療器械用6%(魯爾)圓錐接頭 第1部分：通用要求[S].
[34]GB/T 1962.2,注射器、注射針及其他醫療器械6%(魯爾)圓錐接頭 第2部分：鎖定接頭[S].
[35]YY/T 1778.1-2021,醫療應用中呼吸氣體通路生物相容性評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗[S].
[36]YY/T 1497-2016,醫用防護口罩材料病毒過濾效率評價測試方法Phi-X174噬菌體測試方法[S].
[37]國家藥品監督管理局.醫療器械通用名稱命名指導原則:國家藥監局通告2019年第99號[Z].
[38]國家藥品監督管理局.免于臨床評價醫療器械目錄:國家藥監局通告2021年第71號[Z].
[39]國家食品藥品監督管理局.醫療器械注冊單元劃分指導原則:總局通告2017年第187號[Z].
[40]國家食品藥品監督管理局.醫療器械生物學評價和審查指南:國家食品藥品監督管理局通知2007年345號[Z].
附件
表1 產品主要危害
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危害的分類
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危害的形成因素
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可能的后果
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生物與化學危險
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生物污染
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生產環境控制不好。滅菌操作不嚴格。包裝破損。使用時操作不正規。
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產品帶菌，引起患者使用時感染。
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生物不相容性
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增塑劑、加工助劑、
環氧乙烷殘留量超標。
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產生細胞毒性、致敏反應、急性或慢性毒性。
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不正確的成分（化學成分）
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未按照工藝要求配料。小分子物質殘留量過大。
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造成毒性危害。
|
|
加工工藝
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加工工藝控制不嚴格，后處理工藝控制不嚴格。
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引入有害物質，引起患者感染或造成毒性危害。
|
|
再感染和/或交叉感染
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使用不當、標識不清。
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引起局部或者交叉感染。
|
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環境因素
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儲存或運行偏離預定的環境條件
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儲運條件（如溫度、濕度）不符合要求。
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產品老化。
無菌有效期縮短。
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|
意外的機械破壞
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儲運、使用過程中發生意外的機械性破壞。
|
產品使用性能無法得到保證。
|
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由于廢物和/或醫療器械處置的污染
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使用后的產品沒有按照要求集中銷毀。
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造成環境污染或者細菌的交叉感染。
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可用性
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不適當的標記
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標記不清晰、錯誤、
沒有按照要求進行標記（如無菌或非無菌）。
|
錯誤使用。
儲存錯誤。
產品辨別錯誤。
非預期環境使用非無菌產品引起患者感染。
|
|
不適當的操作說明，如：
與其他器械配合使用不適當；偏離使用說明；說明書關于使用說明不全面
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包裝破損無法識別。
操作要點不突出，如過濾器放置過低，導致液體流入呼吸系統過濾器。
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無法保證使用安全性。
液體流入呼吸系統過濾器，導致氣流阻力增加。
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由不熟練/未經培訓的人員使用
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操作不熟練、操作失誤。
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導致延誤或不正確治療。
|
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合理可預見的誤用
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規格型號選用錯誤。
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導致無法達到滿意的效果。
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對一次性使用醫療器械很可能再次使用的危險（源）警告不適當
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造成重復使用。
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交叉感染。
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不宜或應謹慎使用呼吸系統過濾器的情形未充分提示，如飽胃、腸梗阻、上呼吸道敏感、有哮喘病史的患者
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導致相關并發癥的發生。
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咳嗽、嘔吐、反流誤吸、喉痙攣等。
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功能性
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對醫療器械壽命終止缺少適當的決定
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沒有標識產品有效期。
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超出滅菌有效期/使用期限的產品被使用，造成細菌感染。
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不適當的包裝（醫療器械的污染和/或變質）
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沒有進行包裝確認。
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不能確保產品無菌，從而導致出現細菌感染。
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再次使用和/或不適當的再次使用
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產品標識沒有明確只限一次性使用。
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出現細菌感染、交叉感染以及粘膜損傷等現象。
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