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嘉峪檢測網 2024-10-09 08:21
一、背景介紹
鋁是地球上最豐富的金屬元素之一，但它并不是人體必需的微量元素。盡管如此，鋁在自然界中的確廣泛存在，并且可以通過多種途徑進入人體，包括食物、水和藥物等。然而，鋁的口服生物利用度很低，胃腸道可以攝入不到1%的鋁進入血液中，腎臟排泄可以清除99%的鋁。這表明對于健康人來說，鋁引起的毒性風險很小。
然而，對于特定人群，如長期接受腸外營養支持的腎功能不全患者以及腎臟不成熟的早產兒和新生兒，鋁的毒性風險顯著增加。這是因為這些患者的腎臟排泄能力受損，導致體內鋁積累的風險增加。研究表明，對于此類患者，接受＞4~5μg/kg/d的鋁即可在人體內蓄積，造成中樞神經系統和骨骼毒性等。
美國食品藥品管理局（FDA）建議鋁的總暴露量（TAE）不應超過5μg/kg/d。同時要求用于全腸外營養的大容量注射液，以及需要進行稀釋溶解的小容量注射液、凍干粉針劑等產品根據說明書進行臨床配制后的溶液中鋁的含量不得超過25 μg/L，并且應在說明書和標簽中警示。
此外，研究還發現鋁與多種疾病有關，包括透析性腦病綜合征、微細細胞貧血、骨軟化癥以及阿爾茨海默病等。盡管鋁的具體致毒機制尚不清楚，但已有證據表明鋁可能通過促進氧化和炎癥事件來加速慢性年齡相關神經退行性疾病的進展。
因此，雖然鋁不是人體必需的微量元素，但其過量攝入對人體健康構成威脅，特別是對于那些腎功能受損或處于其他高風險狀態的人群。為了保護這些人群的安全，限制鋁的攝入量是非常必要的。
二、鋁元素來源與控制
對于藥品中的鋁暴露問題，特別是在腸外營養（PN）中，鋁的來源和控制策略是關鍵。我們可以從多個角度分析鋁的引入途徑及其控制方法。
根據人機料法環進行系統分析，鋁在腸外營養液中的污染主要來源于生產設備、原輔料以及包裝材料。生產設備方面，目前常用的316L不銹鋼材質的配液罐及管路，其金屬離子浸出較少，但如果對產品仍有影響，可以通過使用乙二胺四乙酸(EDTA)等金屬離子螯合劑進行鈍化處理來進一步降低鋁及其他金屬離子遷移風險。這表明，通過改進設備材料或采用特定的化學處理方法可以有效減少鋁的引入。
原輔料是另一個重要的鋁來源。由于指導原則及法規文件中未強制要求控制鋁元素，所以在制定控制策略或質量標準時，鋁含量往往不會被研究或定入標準。因此，在制劑研發中需要結合所用原料藥和輔料的合成路線及檢驗報告（COA），對鋁元素的引入進行風險評估，并制定相應的控制策略。此外，對于生產用的關鍵輔料注射用水也需要制定企業內控標準，以控制鋁元素。
包裝材料也是鋁污染的一個重要來源。現在仿制藥和一致性評價中常用的大容量注射液包材有多層共擠膜袋、小容量注射液包材有硼硅玻璃和安瓿等。在考慮腸外營養液的包裝材料時，需要特別注意金屬離子的遷移問題，因為氨基酸等成分具有螯合作用，可能加速包材中金屬離子的遷移。此外，由于藥液中的鹽酸鹽形式的API和高離子強度可能導致包材內表面結構層的破壞，因此選擇合適的包裝材料尤為重要。
根據現有的研究和數據，硼硅玻璃因其化學穩定性較好，通常被認為是較為理想的包裝材料。硼硅玻璃在金屬離子及有害元素遷移量上表現更佳。此外，中硼硅玻璃還顯示出良好的耐腐蝕性和密封性，這對于保證藥品質量是非常重要的。
鈉鈣玻璃雖然成本較低，但其鋁含量較高，容易被引入到藥液中，這可能會對藥品的質量產生不利影響。因此，在需要嚴格控制金屬離子遷移的情況下，應盡量避免使用鈉鈣玻璃作為包裝材料。
對于有特殊要求或鋁限度較低的品種，還可以考慮使用經過中性化處理的玻璃包材或覆膜膠塞來進一步阻止鋁的浸出。這種處理方式可以在一定程度上減少金屬離子的遷移，從而提高藥品的安全性和穩定性。
通過改進生產設備、嚴格控制原輔料中的鋁含量、選擇合適的包裝材料以及關注鋁的毒性效應，可以有效地控制藥品中的鋁暴露問題。同時，需要更多的研究來驗證當前控制措施的有效性，并探索更有效的減少鋁污染的方法。
總之，隨著科學發展及時代的進步，對鋁的認知與控制逐漸趨嚴，特別是在兒童用藥方面。通過上述措施，可以進一步保障兒童用藥的安全性和有效性。
三、鋁元素限度計算
關于鋁限度計算，有如下舉例：
→某小容量注射液（規格：25mg/ml，密度約為1），每日最大劑量50mg /g氨基酸（AA），早產兒推薦劑量為4g AA/kg/d，當早產兒接受最大劑量本品時，鋁的暴露量不應超過0.5μg/kg/d。
則鋁的限度可以通過以下公式計算：
日最大用量=50mg/g AA×4g AA/kg/d=200mg/kg/d
鋁的限度=0.5μg/kg/d /（200 mg/kg/d /25 mg/ml×密度）=62.5μg/L
→某大容量注射液（規格：1g/100ml，密度約為1），每日最大劑量50mg/kg，當早產兒使用本品時，鋁的暴露量不超過5μg/kg/d。
則鋁的限度可以通過以下公式計算：
鋁的限度=5μg/kg/d /（50 mg/kg /10 mg/ml×密度）=1000μg/L
當然，鋁的暴露量也可以根據上述鋁的限度進行倒推計算。這兩個計算結果表明，不同規格的注射液在相同日最大用量下，所需的鋁限度是不同的。這主要是由于小容量注射液往往需要配伍使用，其暴露量也不同。
四、討論
在臨床使用中，腸外營養的小容量注射液通常需要與氨基酸注射液進行配伍使用，就涉及到幾個配伍溶液均需滿足患者可接受的最大給藥劑量，除參考說明說的用法用量外也會參考一些主流國家的臨床指南，而不同的推薦用量會略多略少的影響藥品中鋁的暴露量，具體情況還需要根據臨床用藥進行獲益風險評估。
根據《美國腸外腸內營養學會早產兒腸外營養指南（2023）》，各國/機構對早產兒PN的推薦用量如下：
這些推薦用量是基于最新的研究和臨床經驗制定的，旨在優化早產兒的營養支持，同時減少潛在的風險，如腎功能損害等。
在實際操作中，醫生和護士需要根據患兒的具體情況和臨床指南，權衡不同氨基酸劑量的利弊，并采取適當的措施來控制藥品中鋁的暴露量。這包括但不限于選擇合適的氨基酸配方、調整給藥劑量以及定期監測患兒的生理指標。
總之，腸外營養的小容量注射液與氨基酸注射液的配伍使用是一個復雜的決策過程，需要考慮到多種因素，包括但不限于患者的年齡、體重、病情以及藥物的安全性和有效性。通過仔細評估和個體化治療方案，可以最大限度地提高治療效果，同時最小化潛在風險。
五、參考文獻
［1］FDA CFR-Aluminum in large and small volume parenterals used in totle parenteral nutrition．
［2］FDA CDER-Small Volume Parenteral Drug Products and Pharmacy Bulk Packages for Parenteral Nutrition: Aluminum Content and Labeling Recommendations Guidance for Industry．
［3］ICH Q3D． Guideline For Elemental Impurities．
［4］張鑫鈺，何洋等.《美國腸外腸內營養學會早產兒腸外營養指南（2023）》解讀.［J］中國當代兒科雜志.2024.26（8）：795-802
來源：藥事縱橫
