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嘉峪檢測網 2025-01-06 14:25
分析方法的開發(fā)、驗證、常規(guī)使用和持續(xù)監(jiān)測、持續(xù)改進與變更構成了分析方法的全生命周期[1]。分析方法的開發(fā)與驗證處于研發(fā)階段，常規(guī)使用和持續(xù)監(jiān)測、改進與變更處于生產階段。研發(fā)階段方法出現(xiàn)問題，可以及時調整方向，重新開發(fā)和驗證，不影響申報，但是如果處于常規(guī)使用階段，也就是生產階段，則需要按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》進行相應的變更研究工作，按照對藥品的安全性、有效性或質量可控抗性產生影響的可能性確定變更的技術分類，進行相應的年報中報告、省局備案或向國家局補充申請[2]。下面我們以一個色譜柱停產引發(fā)的案例進行全生命周期中變更的論述。
在進行某非甾體抗炎藥藥品項目研發(fā)時，其起始物料為手性化合物，根據ICH Q11，我們對起始物料選擇的合理性進行了論述并對其對映異構體進行控制[3]。委托手性色譜柱廠家進行相關方法的開發(fā)，廠家提供了用直鏈淀粉-三-（5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯）鍵合硅膠為填充劑的色譜柱A，我們使用自身對照法進行雜質控制，由于方法中對映異構體雜質與主峰分離度低，我們制訂系統(tǒng)適用性溶液“取本品與對映異構體對照品各適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含本品2mg與對映異構體2μg的溶液”，并訂入系統(tǒng)適用性要求“系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，主峰與對映異構體的分離度應符合要求”。我們對相關方法進行了驗證，并轉移給廠區(qū)，進行了工藝驗證并完成了申報。
在即將進行注冊現(xiàn)場核查及GMP符合性現(xiàn)場檢查時，我們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的色譜柱柱效降低，無法達到系統(tǒng)適用性要求。根據《藥品注冊管理辦法》第四十條規(guī)定，“藥品上市許可申請審評期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質量可控性的重大變更的，申請人應當撤回原注冊申請，補充研究后重新申報”。因此不建議在審評期間進行變更。我們緊急從色譜柱廠家實驗室和其他公司協(xié)調到兩根相同型號色譜柱，完成了相關檢測工作，通過了現(xiàn)場核查。公司擬獲得上市申請批準通知書后，按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》進行相關的變更工作。
獲得批件后，啟動變更工作，委托色譜柱廠家進行相關開發(fā)，廠家提供了用直鏈淀粉三（3-氯- 5 -甲基苯基氨基甲酸酯）鍵合硅膠為填充劑的色譜柱B。我們對新方法進行了驗證，新方法中，主峰與對映異構體色譜峰分離度良好，驗證數據及多批次檢測數據中分離度均達到3以上，因此新標準中未再訂入系統(tǒng)適用性要求“主峰與對映異構體的分離度應符合要求”。我們使用面積歸一化法對雜質進行了驗證，驗證完畢后，我們使用驗證過的方法對多批次樣品進行檢測，檢測結果與變更前方法檢測結果一致。
按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，“提高起始原料、中間體的質量標準”屬于微小變更，“變更起始原料、中間體的質量標準（微小變更（2）除外），變更后起始原料、中間體的質量控制水平不得降低”屬于中等變更，本次變更改變了色譜柱的填料，由“直鏈淀粉-三-（5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯）鍵合硅膠”變?yōu)?ldquo;直鏈淀粉三（3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯）鍵合硅膠”，不屬于中國藥典2020年版四部通則0512中允許調整的色譜參數及范圍，應該屬于中等變更，需要向省局進行備案[5]。在和省局進行備案溝通的過程中，省局對變更內容提出了異議，原標準中含有系統(tǒng)適用性要求“系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，主峰與對映異構體的分離度應符合要求”，現(xiàn)標準中刪除，有可能使質量的可控性降低。原標準中使用自身對照法對雜質進行了控制，但是現(xiàn)方法使用了面積歸一化法，由于儀器響應的線性限制，峰面積歸一化法一般不宜用于微量雜質的檢查，有可能使雜質的可控性降低。
我司經過與省局溝通，為了避免方法變更導致的可控性降低的問題，我司重新使用色譜柱B，使用自身對照法重新對方法進行了驗證，并保留了系統(tǒng)適用性溶液及系統(tǒng)適用性要求。
縱觀整個研究及變更過程，持續(xù)時間較長，耗費精力較大，有幾個關鍵點需要我們注意和反思：
1、注冊階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，對上市后的研究工作越有幫助。在方法開發(fā)階段，應該廣泛的收集合適的控制方法并進行方法間的比較，避免使用過于先進或受眾較少的產品，比如本文中的色譜柱，防止后續(xù)購買不到相關產品。
2、確定相關方法和耗材后，應該在實驗室儲備部分耗材，防止當前耗材不符合要求，購買可能來不及，尤其是有些產品需要從國外調貨。
3、當方法需要進行變更的時候，可以和省局老師提前就需要變更的內容和要求進行溝通，防止微小變更、中等變更引申為重大變更，比如本例中刪除系統(tǒng)適用性要求有可能被認為是重大變更中的“放寬或刪除已批準的起始原料、中間體質量控制和生產過程控制，可能導致原料藥的雜質譜、關鍵理化性質發(fā)生變化的”，影響審查時間。
當然，我們不能因為變更等程序的復雜性而諱疾忌醫(yī)，不去進行相關的研究工作，因為注冊階段的研究工作可能暴露的問題較少，隨著生產過程的深入，積累的數據也越充分，可能暴露更多的問題需要解決；還有我們鼓勵運用新生產技術、新方法、新設備、新科技成果，不斷改進和優(yōu)化生產工藝，持續(xù)提高藥品質量，提升藥品安全性、有效性和質量可控性。所以只有以嚴謹、開放的態(tài)度面對研發(fā)和生產中的問題，才能保證藥品生產的持續(xù)活力。
參考文獻
[1]ICH Q14 分析方法開發(fā).
[2]已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）.2021年2月.
[3]ICH Q11 原料藥開發(fā)和生產(化學實體和生物技術/生物實體藥物).
[4]藥品注冊管理辦法.
[5]中國藥典2020年版四部通則0512 液相色譜法.
來源：藥研
