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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-01-13 08:07
問題:臨床一期和二期的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是不是不能超過毒理批次？
不是絕對的。臨床早期階段，毒理批次的28天安全性數(shù)據(jù)，是可以根據(jù)毒理批次中雜質(zhì)的含量界定一個更高的限度，用于支持早期臨床批次使用，早期的計算方式較為寬松，限度可能會大于毒理批次中雜質(zhì)的實(shí)際含量。因此早期臨床批次雜質(zhì)的含量可能會超過期在毒理批次含量，這在早期是被充許的。3期及之后的臨床批次，再13周的安全性數(shù)據(jù)加以支持其雜質(zhì)水平，這個階段，計算方式較為嚴(yán)格，用于把控這個階段雜質(zhì)水平，及工藝能力水平是較為合適的。
最后，在NDA階段，原料藥中雜質(zhì)限度水平的制定，安全性研究的水平是一個方面，同時要考慮多層次，如工藝能力水平，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，統(tǒng)計計算得到的數(shù)據(jù)等，最終制定一個合理的雜質(zhì)限度水平。
IND相關(guān)問題
問題1:穩(wěn)定性考察箱異常后關(guān)于處理的時間要求在哪個法規(guī)要求中有呢？
答：一般在異常后暫存多長時間和多長時間轉(zhuǎn)移至備用，都是申請人自行評估制定，并在SOP中進(jìn)行相關(guān)規(guī)定。
問題2:如果臨床一期已經(jīng)做完，現(xiàn)在想再申請一個聯(lián)合用藥的IND批件，聯(lián)合藥品是已上市 的，適應(yīng)癥不變，都是腫瘤，需要額外補(bǔ)做聯(lián)合用藥的非臨床嗎？
答：參考ICH S9，可以做一個體內(nèi)藥效。
問題3:請問臨床試驗(yàn)期間發(fā)生了藥學(xué)重大變更 ，提交補(bǔ)充申請時，需要提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)嗎？
答：需要至少一個月的穩(wěn)定性研究。
問題4:請教一下老師們，報IND的時候還需要提交臨床批的批生產(chǎn)記錄嗎？
答：不需要。
問題5:全氟取代的直鏈有機(jī)酸： 三氟乙酸、五氟丙酸、七氟丁酸等，用于HPLC流動相添加劑，這三者有什么區(qū)別嗎，適用場景分別是？
答：都有離液劑（離子對試劑）的效果，且都能提供很好的酸性，碳鏈越長，非極性越好，保留會增加。
問題6:無菌中看有的國內(nèi)用大腸埃希菌，國外基本沒有這個菌，而是多了銅綠假單胞菌，有知道知道怎么回事么？
答：在國內(nèi)的藥品生產(chǎn)和醫(yī)療器械制造等行業(yè)中，生產(chǎn)環(huán)境和工藝流程等因素使得大腸埃希菌的污染風(fēng)險相對較高。國外的生產(chǎn)工藝和環(huán)境控制可能與國內(nèi)有所不同，但由于銅綠假單胞菌在環(huán)境中的普遍存在以及其對一些抗菌藥物的耐藥性等特點(diǎn)，使其成為國外無菌檢測中重點(diǎn)關(guān)注的指示菌。導(dǎo)致了兩國的法規(guī)的差異，就是你看到的國內(nèi)關(guān)注大腸，國外關(guān)注銅綠。
問題7:臨床一期和二期的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是不是不能超過毒理批次？
答：嚴(yán)格表述是臨床使用效期內(nèi)雜質(zhì)水平不能超毒理批；如I期都做完了，為了積累穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，留樣做到第三年某雜質(zhì)超標(biāo)，其后果無非該工藝下樣品效期不能設(shè)到三年。
滿足ICH要求限度(界定限0.15%內(nèi))本身不需要毒理支持，自然不需要批間比對；同時存在種屬差異而可以提升臨床雜質(zhì)限度的情況，但在批分析中如有臨床批次雜質(zhì)限度高于毒理，即便有種屬差異說明安全性無問題，也會被化學(xué)部發(fā)起CMC挑戰(zhàn)，認(rèn)為存在工藝不穩(wěn)定不可控風(fēng)險。
在批分析中如有臨床批次雜質(zhì)限度高于毒理，而且可能需要進(jìn)一步補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，橋接該雜質(zhì)的安全性情況，減小風(fēng)險。
問題8:在國內(nèi)的申報實(shí)踐中，非基因毒雜質(zhì)突破ICH Q3A的界定限0.15%，擴(kuò)展至更高（比如說文中的0.7%）？
答：到0.7%，不會同意。科學(xué)出發(fā)，可以接受。
其實(shí)臨床I期給藥周期短的也是有道理的，最近一個項(xiàng)目剛IND I臨床默示許可通過，ICH 未知雜質(zhì)鑒定限度0.2%，我們定的0.5%, CDE也是接受的。
問題9:創(chuàng)新藥原輔料的供應(yīng)商在研發(fā)階段確認(rèn)還是在生產(chǎn)階段確認(rèn)呢？
答：最晚工藝驗(yàn)證前確認(rèn)，越早越主動。從控制策略制定角度看，應(yīng)該參與。特別是不在藥典備案的輔料標(biāo)準(zhǔn)制定。
問題10:新藥毒理批標(biāo)準(zhǔn)制定的思路是什么樣的？
答：毒理批雜質(zhì)限度一般比較寬，可以不制定接受限度，主要考慮得到的毒理批樣品是否會被毒理同事接受用于毒理研究。
問題11:水分檢測是檢測幾份？我們一直都是兩份，第一次遇到檢查人員讓檢測三份，依據(jù)是2019年版的中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。
答：3份。
問題12:請問原料藥的外包材鋁塑，需要登記嗎？
答：可以登記，但是不強(qiáng)制。
問題13:現(xiàn)在制劑備案進(jìn)口原料藥供應(yīng)商 進(jìn)口API必須在CDE是A狀態(tài)嗎？
答：是的。
問題14:注射液細(xì)菌內(nèi)毒素的方法 限度是0.28；方法學(xué)做了0.25；可能會出現(xiàn)超過0.25 未到0.28的誤判；現(xiàn)在CRO公司的解釋，是如果超過0.25 會再配置成0.28的看結(jié)果；請問這樣的操作可行嗎？
答：?按0.25只相差0.03了，如果超過0.25了也不敢放行。不同品牌鱟試劑有差異，靈敏度復(fù)核在0.5入~2.0入之間，我們一般方法學(xué)驗(yàn)證至少是限度的50%。省所復(fù)核也有差異。
NDA相關(guān)問題
問題15:收到一個發(fā)補(bǔ)要求，“對香精中的小分子醛類進(jìn)行研究，評估是否存在安全性風(fēng)險”請教下各位老師，這種研究思路大致是什么？
答：與香精廠家溝通，弄清楚香精的組分，對香精中每個醛類進(jìn)行評估就行，按處方折算只要每日最大攝入不超過毒理閾值即可。方法主要采用GCMS，個別也有做衍生化做LCMS，可以使用全掃方式，然后進(jìn)行方法學(xué)研究。
問題16:商業(yè)化效期延長后，延長之前生產(chǎn)的原料藥可以更新延長效期嗎？
答：我們經(jīng)歷過的案例是不可以的，老批次老辦法，新批次新辦法，備案完成后的才可以用新效期。
問題17:請問III期臨床試驗(yàn)期間原料藥發(fā)生了重大變更 ，變更后進(jìn)行了工藝驗(yàn)證，申請NDA時，變更后的原料藥需要提供12個月穩(wěn)定性還是6個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)？
答：NDA通常需要12個月的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行申報。
問題18:中美藥典的溶出度（速釋常釋），對Q值和判別方式的規(guī)定不同。如果USP Q為80%，方法轉(zhuǎn)成ChP時，要變成85%嗎？這是不是收緊了？有沒有CDE的要求？
答：參考USP<711>，CDE一般要求國外產(chǎn)品進(jìn)口到國內(nèi)也是要Q+5。
問題19:已經(jīng)登記的ApI可以進(jìn)行撤銷嗎？另外，同一企業(yè)不同工藝的API可以分別備案嗎？
答：目前不太支持登記號的撤銷。同一企業(yè)不同工藝的原料藥可以分別登記，在登記號題首的“特別聲明事項(xiàng)”中說明即可。
問題20：未登記在國內(nèi)的原料藥，國內(nèi)藥監(jiān)可能如何監(jiān)管呢？國內(nèi)藥監(jiān)需要進(jìn)行相關(guān)GMP檢查嗎？還是可依賴于國外的GMP檢查結(jié)果，比如FDA？
答：未在國內(nèi)登記原料藥，省局不監(jiān)管，也不GMP，供美國市場，F(xiàn)DA會檢查。具體情況具體分析，我們一般都是國內(nèi)國際共線，所以該產(chǎn)線的該產(chǎn)品有多個工藝(當(dāng)然也有國內(nèi)登記號工藝)。會有各個官方檢查該線。來哪個檢查看哪個工藝，但設(shè)備是同一套。
問題21:同一產(chǎn)品同一規(guī)格同一包裝形式，但包裝規(guī)格不同（如包含30片/瓶、60片/瓶），注冊檢驗(yàn)送檢時是否僅需送樣其中一種包裝規(guī)格？
答：必須是申請表上的包裝規(guī)格（特別是進(jìn)口產(chǎn)品）
問題22:最近接到一個制劑品種的發(fā)補(bǔ)，發(fā)補(bǔ)意見中提到我們的API中因含有仲胺，擬研究的已知雜質(zhì)同樣含有仲胺相關(guān)基團(tuán)，認(rèn)為有生成亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險，讓我們進(jìn)行風(fēng)險評估必要時建立方法進(jìn)行研究控制。大家有遇到類似的發(fā)補(bǔ)嗎？一般的操作步驟如何開展呢？
答：類似的發(fā)補(bǔ)還是比較常見的。亞硝胺的FDA指南在2024年9月份進(jìn)行過一次更新。按照指南的要求，含有腫胺的小分子，風(fēng)險較高，因此需要一些研究試驗(yàn)證實(shí)其風(fēng)險的大小。
問題23:進(jìn)口原料藥在獲批前有一些微小變更，比如提高中間體和起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，外商已做相應(yīng)研究并放置了穩(wěn)定性，但是獲批的還是原工藝，現(xiàn)在報年報，可以提供獲批前放置的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持微小變更嗎？有要求必須是使用獲批后放置的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)嗎
答：在年報中報告首批樣品的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。建議還是采用獲批后首批樣品進(jìn)行研究，不然沒有0月數(shù)據(jù)，而且此時申報時的中間體已經(jīng)過期。
來源：文亮頻道
