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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-12-20 23:09
一、無機雜質(zhì)概述
雜質(zhì)是描述藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性，可直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性。藥品雜質(zhì)通常分為：有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑。在質(zhì)量研究中，人們往往對有機雜質(zhì)和殘留溶劑的關(guān)注較多，容易忽視無機雜質(zhì)。
那么，無機雜質(zhì)有哪些呢？具體是怎么引入的？又該如何控制呢？
1.1 無機雜質(zhì)的范圍
無機雜質(zhì)指的是藥品中的試劑、配位體、催化劑、金屬雜質(zhì)、無機鹽、助濾劑、活性炭等雜質(zhì)。按照性質(zhì)，無機雜質(zhì)可分為兩類：
一類為本身一般無害，但其含量的多少可反映藥物的純度水平的信號雜質(zhì)或指示性雜質(zhì)，如氯化物、硫酸鹽等；
另一類為對人體有害，或可在體內(nèi)蓄積的有害雜質(zhì)，主要指砷鹽、重金屬等。
1.2 無機雜質(zhì)的來源
無機雜質(zhì)在貯存過程中引入的可能性相對較小，在穩(wěn)定性研究中一般可不做考察，大多是由生產(chǎn)過程中引入的。
這些引入的途徑有：
起始物料、輔料引入；
在藥品原料藥的生產(chǎn)過程中，常用到的酸、堿、反應(yīng)試劑、催化劑等引入；
生產(chǎn)過程所用的金屬器皿、管道以及其他不耐酸、堿的金屬工具，可能引入金屬雜質(zhì)；
生產(chǎn)中使用的無機鹽、助濾劑、活性炭等引入。
因此，無機雜質(zhì)一般是已知和確定的。
1.3 無機雜質(zhì)的檢查方法
藥品質(zhì)量標準研究中，無機雜質(zhì)的檢查方法有三大類：
第一類是無機陰離子檢查法：包括氯化物檢查法、硫酸鹽檢查法、硫化物檢查法、氟檢查法、氰化物檢查法等。
第二類是金屬離子與重金屬：包括鐵鹽檢查法、銨鹽檢查法、砷鹽檢查法、重金屬檢查法等。
第三類是熾灼殘渣檢查法。
在進行藥物研發(fā)時，應(yīng)根據(jù)實際情況采取合理的方法對無機雜質(zhì)進行考察，考慮來源、生產(chǎn)工藝等因素對藥物安全性、有效性的影響，并有針對地進行控制。
小編在《同步揭秘！盤點中、美、歐洲藥典氯化物、硫酸鹽檢查法》一文中，比較了國內(nèi)外藥典氯化物檢查法、硫酸鹽檢查法的差異，大家可點開標題一閱。
本文重點說說第三類——熾灼殘渣檢查法。
二、詳解熾灼殘渣檢查法
熾灼殘渣檢查法最大的意義，在于有機藥物中非揮發(fā)性無機雜質(zhì)的檢查和控制。
熾灼殘渣是指有機藥物經(jīng)加熱灼燒至完全炭化，或無機藥物加熱分解后，再加適量硫酸濕潤，高溫?zé)胱浦粱一耆筮z留的無機雜質(zhì)（多為金屬的氧化物或無機鹽類）。
熾灼殘渣檢查法是原料藥質(zhì)量控制的常規(guī)檢查項目，在中國藥典（ChP）、美國藥典（USP）、歐洲藥典（EP）和日本藥典（JP）中均有收載，EP中稱為硫酸灰分。
外國藥典與中國藥典的檢查方法有很大不同，接下來小編從以下幾個方面將差異性進行總結(jié)，請各位仔細看來！
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ChP |
USP |
EP |
JP |
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通則0841 熾灼殘渣檢查法 |
General Chapter <281> RESIDUE ON IGNITION |
2.4.14 SULFATED ASH |
2.44 Residue on Ignition Test |
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藥典 |
檢查方法 |
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ChP |
取供試品1.0~2.0g 或各品種項下規(guī)定的重量，置已熾灼至恒重的坩堝（如供試品分子結(jié)構(gòu)中含有堿金屬或氟元素，則應(yīng)使用鉑坩堝）中，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化，放冷；除另有規(guī)定外，加硫酸0.5~1ml使?jié)駶櫍蜏丶訜嶂亮蛩嵴魵獬M后，在 700~800°C 熾灼使完全灰化，移置干燥器內(nèi)，放冷，精密稱定后，再在 700~800°C 熾灼至恒重，即得。 |
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USP、EP、 JP |
取合適的坩堝（例如，二氧化硅、鉑、石英或陶瓷），在600±50°的溫度下熾灼30分鐘，在干燥器（硅膠或其他合適的干燥劑）中放冷，并準確稱重。 取供試品1.0~2.0g 或各品種項下規(guī)定的重量，置上述坩堝中，用少量（通常為1 mL）硫酸濕潤樣品，然后在盡可能低的溫度下緩緩加熱，直到樣品完全炭化，放冷，用少量（通常為1ml）硫酸濕潤殘渣；緩緩加熱，直到不再產(chǎn)生白色煙霧；并在600±50°下熾灼至完全灰化。確保在操作過程中任何時候都不會產(chǎn)生火焰。在干燥器（硅膠或其他合適的干燥劑）中放冷，準確稱重，并計算殘渣百分比。 如果超出限度，則重復(fù)“加入硫酸、加熱、熾灼30min”的步驟，直至連續(xù)兩次的重量差值不大于0.5mg或符合標準規(guī)定。 |
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差異 |
ChP |
USP、EP、JP |
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空白坩堝 的恒重方法 |
700~800°C 熾灼至恒重（同供試品一致） |
600±50° 熾灼30min |
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供試品熾灼溫度、熾灼時間 |
700~800°C 熾灼至恒重
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600±50° 熾灼至完全灰化 |
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硫酸的使用 |
炭化過程不加、灰化過程加0.5~1ml |
炭化過程和灰化過程均需加1ml |
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恒重的概念 |
連續(xù)兩次熾灼后的重量差異在0.3mg以下，熾灼至恒重的第二次稱重應(yīng)在繼續(xù)熾灼30min后進行。 |
連續(xù)兩次熾灼后的重量差異在0.5mg以下，熾灼至恒重的第二次稱重應(yīng)在繼續(xù)熾灼30min后進行。 |
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限量計算 |
熾灼殘渣% =（殘渣及坩堝重-空坩堝重）/（供試品重）×100% |
殘渣若未超出限度，則熾灼至完全灰化即完成實驗；若超出限度，則需熾灼至恒重。 |
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備注 |
如需將殘渣留作重金屬檢查，則熾灼殘渣檢查法的熾灼溫度必須控制在500~600°C。 |
所有熾灼殘渣實驗均按上述要求進行，沒有中國藥典對于熾灼后進行重金屬實驗的要求。 如JP<1.07重金屬檢查法>要求熾灼溫度為500~600°C，但具體操作過程也與熾灼殘渣檢查法不同，沒有直接聯(lián)系。 |
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舉例[國內(nèi)外藥典中乙琥胺(Ethosuximide)質(zhì)量標準中的熾灼殘渣] |
熾灼殘渣：不得過0.1% (通 則 0841)。 |
USP Residue on Ignition <281>: NMT 0.5% |
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EP Sulfated ash (2.4.14): maximum 0.1 per cent, determined on 1.0 g. |
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JP Residue on ignition < 2.44 >: Not more than 0.1% (1 g). |
三、熾灼殘渣實驗的注意事項
1、當(dāng)質(zhì)量標準中沒有寫明供試品的用量時，怎么辦？
供試品用量太大，增加炭化和灰化時間；用量太少，熾灼殘渣的量少，稱量誤差大。
應(yīng)該遵循以下原則：供試品的用量一般應(yīng)使殘渣的量在1~2mg為宜，藥品的熾灼殘渣的限度一般為0.1%~0.2%，故供試品用量多為1.0~2.0g；當(dāng)熾灼殘渣限度較高或較低時，可酌情增減供試品的用量。
2、根據(jù)樣品的體積，選擇適宜規(guī)格的坩堝，坩堝和蓋子應(yīng)該同時編碼標記，可采用藍墨水與三氯化鐵溶液的混合液涂寫、烘烤。
3、供試品放入高溫爐前的炭化操作應(yīng)在通風(fēng)櫥中進行，并注意遮擋氣流，防止坩堝內(nèi)物質(zhì)被吹出。加硫酸后，為防止供試品飛濺，需先低溫加熱，完全除盡硫酸蒸汽后，才能放入高溫爐，以免硫酸蒸汽腐蝕爐膛，造成漏電事故。
4、從高溫爐中取出時的溫度、先后次序、在干燥器中的放冷時間、稱量順序，均應(yīng)前后一致。
5、同一干燥器內(nèi)放置的坩堝不宜過多，一般不超過四個，否則不易達到恒重。坩堝放冷后干燥器內(nèi)易形成負壓，需小心開啟，以免吹散坩堝內(nèi)的輕質(zhì)殘渣。
6、含有堿金屬或氟元素的供試品，應(yīng)使用鉑坩堝，高溫下夾取用的坩堝鉗也應(yīng)用鉑層包裹鉗頭。
7、高溫爐需要定期對溫度進行校準，根據(jù)實際樣品放置位置，進行多點溫度測定。開關(guān)爐門時需注意，不要損壞高質(zhì)耐火絕緣層，影響高溫爐控溫。
四、總結(jié)
看過上文，想必大家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外藥典中熾灼殘渣檢查法還是有很大差異的。
無論國內(nèi)藥品注冊還是國外藥品注冊，各國藥典都是研發(fā)過程中必不可少的工具書，眾采各家之長，合理制定質(zhì)量標準，但在參考這些現(xiàn)成的法定質(zhì)量標準的同時，應(yīng)該注意這些檢查方法的差異，這會直接影響限度制定的合理性。
使用前一定要根據(jù)需要，仔細閱讀文件，確保實驗成功、數(shù)據(jù)合規(guī)！
參考文獻
1、中國藥典（2020年版）
2、美國藥典（43版）
3、歐洲藥典（10.0版）
4、日本藥典（17版）
來源：銘研醫(yī)藥
