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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-08-19 08:30
本周群中有同行朋友討論到一個關(guān)于起始物料溶殘丙酮控制策略的問題：
發(fā)補(bǔ)要求研究起始物料中丙酮進(jìn)行分析，提供相關(guān)研究資料并制定合理控制策略。起始物料中丙酮檢測出來3%左右，后續(xù)工藝可以清除到很小。不體現(xiàn)在起始物料中研究并控制，在粗品中研究并控制，是否可行呢？
監(jiān)管方明確要求增加起始物料中的丙酮研究，制定合理的控制策略，說明N DA的申報資料中，對于某起始物料中丙酮研究不充分，其已對產(chǎn)品的質(zhì)量有潛在影響。如果不做清除研究，僅僅是在粗品中進(jìn)行控制。
是不行的。這是一種典型的質(zhì)量源于檢測，而非質(zhì)量源于設(shè)計。靠檢測結(jié)果，幸運(yùn)的控制其殘留，說不明道不白。
建議在起始物料那一步增加丙酮的QRA研究，前后清除研究說清楚丙酮在整個反應(yīng)過程中的轉(zhuǎn)化，并清楚得到其會在哪一步的中間體達(dá)到ICHQ3C的要求，從而制定合理的控制策略。
控制策略來自于設(shè)計，而非檢測。
同時，還需要關(guān)注丙酮帶來的苯殘留，苯是一種明確的基因毒性雜質(zhì)，涉及藥品安全性。在起始物料或者后繼的反應(yīng)步驟中，監(jiān)測其限度可以控制到限度2ppm的30%，采集多批次數(shù)據(jù)說明苯控制到哪一個中間體是合理的。
以上可窺一斑而知全豹，上市前的起始物料質(zhì)量研究不透測，通常會得到發(fā)補(bǔ)，而這類發(fā)補(bǔ)要求的研究時間較長。因此申報前研究是否充分，會直接影響申報注冊質(zhì)量和上市時間。
IND相關(guān)問題
問題1:創(chuàng)新藥臨床3期技術(shù)指南是不是需要3期前完成？申請EOP2會議的時候要求按這個指導(dǎo)原則完成質(zhì)量綜述2.3嗎？現(xiàn)在申請EOP2是否可以不交2.3？
答：2進(jìn)3一般都是需要進(jìn)行溝通交流的，可以按照這個要求整理資料，同時遞交綜述2.3資料。共性問題指南是供申請人參考，完成應(yīng)該完成的藥學(xué)研究，不是所說全部需要達(dá)到NDA的研究要求。
問題2：如果我們只是為了臨床試驗劑量設(shè)計開展的新增規(guī)格，最后不會上市申報的規(guī)格，是否可以不申報IND的補(bǔ)充申請。
答：臨床期間增加規(guī)格的變更，建議申請補(bǔ)充申請，CDE對于批件管理是按照規(guī)格要求的。開展該規(guī)格的臨床試驗之前是否需要拿批件，視倫理要求決定。
問題3:化學(xué)藥品I期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表，如果是申請II或III期實驗還用交嗎？
答：從實際經(jīng)驗上來說，可以先不遞交。II期或III期的申請方式可能會決定這個文件是否要遞交，如要以IND方式遞交，是被要求遞交；如果是以會議形式申請II或III期，則不是必須。
問題4:藥品100ml的參比制劑買不到，可以研發(fā)后改裝量嗎（規(guī)格一樣）？
答：不可以隨便改變裝量。我們有遇到過讓重新工藝驗證，調(diào)整裝量和參比一致。裝量的變更需要得到批準(zhǔn)。
問題5:創(chuàng)新藥1期臨床試驗時的工藝，in process control獲得的中間體純度，可以寫"報告結(jié)果"嗎，是不是最好還是要有個值范圍去控制一下啊？
答：研發(fā)期間，可以寫報告結(jié)果的。在NDA申報時需要具體的結(jié)果。
問題6:請教一個聯(lián)合用藥IND的問題，在同一個臨床方案里，同時做多個瘤種適應(yīng)癥、多個聯(lián)合給藥，報1個聯(lián)合用藥的IND，可行性如何？
答：一個適應(yīng)癥報一個IND。適應(yīng)癥不同需要單獨(dú)申報。
問題7:在做HPLC含量測定的時候，如果需要連著幾天不間斷進(jìn)樣，是怎么確保系統(tǒng)穩(wěn)定性呢？是隔一段時間做隨行對照，還是每天進(jìn)平行的對照品溶液重新測響應(yīng)因子？有沒有明確的規(guī)定如何做的呢？
答：自行評估，如果中間插針能穩(wěn)定是可以接受的。就中間插針，算偏差，評估標(biāo)準(zhǔn)自己確定，比如±1%。
問題8:原料藥固體外觀顏色描述有沒有行業(yè)比較統(tǒng)一的描述規(guī)則或者是指導(dǎo)原則，感覺顏色判斷及描述主觀性比較大？
答：可以使用色卡建立標(biāo)準(zhǔn)。
問題9:原料藥跟制劑資料捆綁的前提下，可以由API生產(chǎn)商單獨(dú)提交API保密部分的資料么？
答：可以的。
NDA相關(guān)問題
問題10:發(fā)補(bǔ)要求研究起始物料中丙酮進(jìn)行分析，提供相關(guān)研究資料并制定合理控制策略。起始物料中丙酮檢測出來3%左右，后續(xù)工藝可以清除到很小。不體現(xiàn)在起始物料中研究并控制，在粗品中研究并控制，是否可行呢？
答：NDA申報資料中需要有QRA研究，有具體的清除研究，丙酮到哪一步可以降到符合ICH Q3C要求。同時還需要有起始物料的苯殘留研究，苯是丙酮的常見雜質(zhì)，也是一種基因毒性雜質(zhì)，單獨(dú)關(guān)注其殘留情況。
問題11:原料藥精制步驟，想把使用的新鮮溶劑變更為使用回收溶劑，這個變更即使做了回收次數(shù)等相關(guān)研究，CDE一般不會批準(zhǔn)的吧？
答：需要提供回收工藝，結(jié)合回收工藝討論雜質(zhì)去除，對回收溶劑建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對比新鮮溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)，規(guī)定回收溶劑的使用規(guī)則與最大套用次數(shù)，設(shè)計最差條件下的工藝驗證，對工藝驗證樣品進(jìn)行深入雜質(zhì)譜分析，開展穩(wěn)定性研究等。
問題12:工藝信息表里面是否需要提供中控的檢測方法？我們之前沒提供，文件核校的時候，老師讓增加，還要藥典格式？
答：起始物料，中間體都需要寫成中國藥典格式。
問題13:發(fā)補(bǔ)意見中新增了標(biāo)準(zhǔn)項。省所復(fù)核是不是只復(fù)核新增項？同時給省所只提供新增項的檢測報告，不需要再重新全檢然后提供全檢報告了吧，還有一個問題就是樣品制定的有效期過期了。
答：只復(fù)核新增項，我們是重開的報告單（新增項+原項目原數(shù)據(jù)），可根據(jù)現(xiàn)有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)延長有效期，如果不支持延長恐怕要重新生產(chǎn)。
問題14:請問有要求原料藥穩(wěn)定性/質(zhì)量不低于原研嗎？制劑是有明確規(guī)定。
答：在2016年80號文中有明確規(guī)定。
問題15:原料藥平臺登記受理了但是先不繳費(fèi)，這樣受理的原料藥登記號會保留并在平臺上公示顯示I狀態(tài)嗎？后續(xù)遞交制劑申請時一起繳費(fèi)并關(guān)聯(lián)審評這個原料藥可行嗎？
答：CDE品種窗口紅字：超時未繳費(fèi)，審評終止。
問題16:仿制的API跟制劑一起關(guān)聯(lián)審評，批準(zhǔn)后變成A狀態(tài)了，但沒有經(jīng)過相關(guān)GMP檢查，想問下這個API可以賣嗎？
答：不可以用于上市產(chǎn)品。需要參考藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法。進(jìn)行相應(yīng)的注冊核查和上市前符合性檢查。
問題17: 制劑和原料藥關(guān)聯(lián)審評審，有要求這個原料藥的合成步驟不少于3步，有這個說法么？
答：這個是一個比較老的要求，法規(guī)沒有這個明確的要求。但我們知道原料藥的合成步驟計算起于起始物料，因此法規(guī)中對于起始物料的認(rèn)定需要得到官方認(rèn)可，不是合成步驟的多少需要得到官方認(rèn)可。
問題18:同一企業(yè)生產(chǎn)原料藥在生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅有微粉和不微粉的操作和粒度檢查控制，請問應(yīng)該是按照同一登記號申請還是應(yīng)該分開登記？
答：可以在同一個登記號下。
問題19:工藝信息表的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)變更需要怎么辦理，需要變更的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)非原料的注冊標(biāo)準(zhǔn)，檢驗方法的改變？
答：可按中等變更申報。
問題20:一個進(jìn)口藥品氣霧劑增加包裝規(guī)格，這種審評時限是多久？
答：氣霧劑增加規(guī)格按照新規(guī)格走，帶注冊檢驗，200+67+20+10（天）。
來源：文亮頻道
