您當前的位置：檢測資訊 > 科研開發
嘉峪檢測網 2022-01-26 21:51
現代制藥技術離不開聚合物，它發揮著控制藥物釋放速度、掩蓋藥物的味道、作為包衣層、作為粘合劑、組成納米囊以及作為靶向治療藥物的載體等作用。
乙基纖維素（EC）是一種纖維素的乙基醚，外觀為白色至淺褐色粉末。
乙基纖維素是一種熱塑性、非離子型的纖維素烷基醚，是氯乙烷與堿纖維素的反應產物。它在體內的任何pH值下都不溶，但在胃液存在的情況下會發生溶脹。由于乙基纖維素的這一特性，所以經常用于制備緩控釋制劑。
關于乙基纖維素可能的副作用的數據非常有限，因此它通常被認為是安全的。
下面我們一起來學習一下有關于乙基纖維素的知識吧！
一、乙基纖維素的理化性質
乙基纖維素含有44%~51%的乙氧基，由通過縮醛鍵連接在一起的β-脫水葡萄糖單元組成，是一種生物相容良好、不易引起過敏、無刺激性、無色、無臭、無味的疏水性聚合物，可溶于多種有機溶劑，但不溶于水、甘油或丙二醇。
乙基纖維素在pH值3~11的范圍內表現出高度的穩定性，所以其在酸性和堿性混合物中都可以使用。乙基纖維素也有輕微的吸濕性，從潮濕的空氣中可吸收少量的水。
乙基纖維素的溶解性質與其取代度有關，取代度為2.17~2.35時，可溶解在甲苯-乙醇（60/40，w/w）中。
圖2 乙基纖維素合成過程
二、乙基纖維素的藥學特性
在最近的幾十年里，乙基纖維素在制藥行業的應用越來越廣泛，一般用于口服制劑和局部給藥制劑。
由于乙基纖維素是一種惰性疏水聚合物，具有無毒、儲存穩定性良好、可壓縮性好以及具有疏水性和溶脹能力等，所以適用于緩釋制劑，進而調節和改善藥物的釋放。
使用乙基纖維素開發具有緩釋功能的藥物劑型，是因為乙基纖維素可以確保藥物在整個胃腸道中的緩慢溶解，并且可以提供恒定的藥物濃度。緩釋制劑可減少病人的服藥次數，從而提高病人的順應性，并提高藥物的治療效果。
乙基纖維素可以形成疏水包衣層、掩蓋藥味、作防潮劑或粘合劑，還可用作分散劑、穩定劑、保水劑，防止藥品受潮，促進藥品安全儲存。
乙基纖維素還被用作固體分散技術制備水溶性和微水溶性藥物的骨架。由于其良好的成膜性和機械性能，乙基纖維素也被廣泛用作緩釋制劑的包衣材料。
三、安全性
乙基纖維素廣泛應用于口服和外用制劑中，也可應用于食品。口服乙基纖維素后人體不代謝，因此為無熱量物質。
人體不能代謝乙基纖維素，所以其不能應用于注射制劑中。注射劑使用乙基纖維素可能對腎有毒害。
普遍認為乙基纖維素是無毒、無致敏性、無刺激性的物質。由于認為乙基纖維素對人體是無害的，所以 WHO沒有特殊規定它的每日攝取量。乙基纖維素禁止與石蠟，微晶石蠟合用。
四、乙基纖維素在制劑中的應用
乙基纖維素廣泛應用于口服和局部給藥制劑中。口服制劑中乙基纖維素主要作為片劑和顆粒的疏水性包衣材料及緩釋骨架材料。
用乙基纖維素包衣主要是為了調整藥物的釋放速度、掩蓋不良氣味以及增加制劑的穩定性。例如，顆粒用乙基纖維素包衣可防止氧化，緩釋片可用乙基纖維素作為骨架材料。
表1 乙基纖維素不同用途的適用濃度
|
用途 |
濃度（%） |
|
微囊 |
10.0~20.0 |
|
緩釋片包衣 |
3.0~20.0 |
|
片劑包衣 |
1.0~3.0 |
|
片劑制粒 |
1.0~3.0 |
（1）包衣材料
乙基纖維素是一種不溶性薄膜包衣材料，具有防潮、避光、遮味、緩釋和改善流動性等作用。乙基纖維素成膜性較好，具有良好的抗張強度和彈性，并且具有改變藥物釋放的能力，因此其作為包衣劑被廣泛研究。
使用乙基纖維素包衣時，一般片劑大小增重6%左右就可以得到較好的緩釋效果（包衣增重受片芯大小的影響是較大的，如果片芯或丸芯較小，那么表面積就相對較大，要達到較大的包衣增重才能滿足需求）。
乙基纖維素包衣的小丸和顆粒能夠承受一定壓力，可以保護包衣層在壓片過程中免于破裂。
他克莫司緩釋系統采用乙基纖維素作為緩釋劑，利用流化床造粒機對微丸進行乙基纖維素包衣處理。外層乙基纖維素包衣層對藥物釋放有明顯的抑制作用，無論介質的酸度如何，8小時后藥物釋放均為60%左右。
圖3 包衣緩釋片
另一個使用乙基纖維素作為緩釋包衣層的例子，是一種名為Micro-K®的制劑，該制劑將含有乙基纖維素包衣層的氯化鉀顆粒裝在硬明膠膠囊中，該包衣層被用作半透膜，以確保鉀離子和氯離子的受控釋放。體液可穿過半透膜并逐漸溶解微膠囊內的氯化鉀，藥物會在8~10小時內緩慢向外擴散。
拉莫三嗪緩釋片（Lamictal®XR）應用了一種通過由乙基纖維素制成的不可滲透包衣層中的一個或多個孔，將藥物從片芯釋放出去，從而實現藥物緩釋釋放的技術。
該技術將功能性薄膜包衣片劑上機械鉆孔，與控制釋放的聚合物包衣層相結合，可確保藥物大約在12~15小時內溶出。
圖4 拉莫三嗪緩釋片示意圖
乙基纖維素在口崩片中也有應用，如安非他命緩釋型口服崩解片（Adzenys® XR-ODT）及苯哌啶醋酸甲酯口崩片（Cotempla® XR-ODT）。它們在口腔中快速崩解，并且可以維持藥物沿胃腸道的長期釋放。
藥物中使用了兩種不同類型的顆粒，即速釋顆粒和緩釋顆粒。緩釋顆粒應用了兩種不同的聚合物包衣層，即作為擴散屏障的內部聚合物乙基纖維素包衣層，以及pH依賴性外部聚合物甲基丙烯酸包衣層。
圖5 XR-ODT系統示意圖
（2）局部給藥
一些外用制劑，例如眼部給藥制劑以及透皮制劑，可利用乙基纖維素獲得緩釋效果。
眼部給藥制劑是制藥技術中一個要求很高的劑型，為了提高眼部生物利用度，科學家設計了緩釋藥物劑型，如水凝膠或微型片劑。
乙基纖維素單獨或與親水性輔料合用，可作為藥物的緩釋骨架材料。通過調節處方中乙基纖維素的比例，可以控制藥物的釋放速度，隨其用量的增加，藥物的釋放速度下降。
表2為乙基纖維素在眼部給藥以及透皮給藥中的一些實際應用案例：
表2 基于乙基纖維素的眼部及透皮給藥系統
|
劑型 |
活性物質 |
賦形劑 |
乙基纖維素作用 |
|
眼部插入劑 |
環丙沙星 |
明膠、乙基纖維素 |
控制釋放速度、增加藥物停留時間 |
|
水凝膠 |
貝西沙星 |
海藻酸鈉、黃原膠、乙基纖維素 |
增加藥物停留時間 |
|
透皮鐵劑 |
氨氯地平 |
乙基纖維素 |
持續釋放 |
|
透皮給藥系統 |
托吡酯 |
乙基纖維素、聚維酮、Eudragit L 100、卡波姆 |
延遲釋放 |
（3）緩釋骨架
乙基纖維素具有減緩藥物溶出的作用，這是因為乙基纖維素構成的水不溶性骨架不易被水潤濕，可使藥物溶出下降；且藥物粒子均勻分散在骨架結構中，溶出介質僅能通過骨架內的微孔滲入，逐漸溶解藥物向外擴散，實現緩釋效果。
（4）微囊或納米囊
微囊或納米囊是改變藥物釋放的常用方法，其將藥物包封于聚合物中，不僅可以實現藥物的持續釋放，還可以提高藥物的生物利用度、減少副作用，并且提高藥物穩定性。
高黏度的乙基纖維素可用于藥物微囊化。藥物從乙基纖維素包衣微囊的釋放過程，與微囊壁厚度和表面積有關。
例如卡馬西平微粒是使用乙基纖維素作為載藥聚合物，并且使用HPMC（羥丙基甲基纖維素）作為親水致孔劑，然后通過高剪切制粒得到的微囊。
圖6 微囊藥物遞送系統示意圖
（5）生物黏附制劑
生物黏附制劑，即藥物以水凝膠聚合物為載體，通過生物黏附作用長時間黏附于黏膜而發揮療效的一種藥物制劑。
目前人們已研制了生物黏附性散劑、片劑、凝膠、脂質體及微球等多種制劑，國外已有含激素的口腔潰瘍粘貼膜劑和片劑。
生物黏附制劑的應用，在延長藥物作用時間、減輕藥物不良反應、提高藥物生物利用度等方面取得了十分顯著的效果。
在開發生物黏附制劑時，選擇合適的具有粘合性能的聚合物是關鍵。具有生物粘附性并且在釋放藥物之前不會溶解的聚合物非常適合用于藥物持續釋放劑型。
乙基纖維素作為一種不溶于水的聚合物，由于其具有的成膜性、低透水性、藥物不滲透性和適度的柔韌性，常被用作背膜。
它具有生物粘附性，但低于卡波姆和殼聚糖。Bagul等人評估了各種聚合物的體外粘附性強度，排序為：明膠(1.42)＜dammar樹膠(1.47)＜copal樹膠(1.52)＜乙基纖維素(1.60)＜海藻酸鈉(1.71)＜黃原膠(1.81)＜殼聚糖(1.91)＜HPMC樹膠(2.25)＜卡波姆(2.40)。
當制劑與水接觸時，乙基纖維素形成疏水網絡，使藥物持續釋放。載藥乙基纖維素膜具有良好的附著力、機械強度和緩釋特性。其性能可以通過致孔劑的用量、膜厚度和乙基纖維素分子量來調整。
（6）載體
乙基纖維素可以作為藥物載體，通過乳化-溶劑揮發法、相凝聚法、溶劑法或噴霧干燥法制備微球或固體分散體。
與通常固體分散體的速效和提高生物利用度的作用相反，乙基纖維素可以減緩藥物的溶出速度。
在固體分散體體系中，藥物顆粒被引入乙基纖維素載體中，從而控制藥物的釋放。
圖7 噴霧干燥乙基纖維素
（7）粘合劑
乙基纖維素具有良好粘附性能，可以作為粘合劑。在片劑中，乙基纖維素經干法，或以95％的乙醇作為溶劑的濕法混合后可用作粘合劑。而其疏水性也使得高粘度的乙基纖維素作為粘合劑時具有明顯的阻滯釋藥性能。所以用乙基纖維素制得的素片質地硬，脆性低，但是溶出比較差。
（8）在中藥制劑中的應用
由于中藥及中藥復方藥效成分復雜，乙基纖維素在中藥制劑中的應用仍處于研究階段，主要集中在緩控釋薄膜包衣材料、骨架黏合材料、固體分散體載體等方面。
對乙基纖維素的最終研究目的，是通過控制藥物釋放速度，提高傳統中藥療效，減少服藥次數，解決中藥吸濕性強、易霉變等問題，實現高效、長效、毒副作用低的要求。
五、市售制劑實例
目前許多市售制劑都使用了乙基纖維素，下表為小編整理的一些使用乙基纖維素的市售制劑，其主要作用是作為包衣以及控制藥物釋放速度。
表3 使用乙基纖維素的一些市售制劑
|
產品 |
活性成分 |
劑型 |
乙基纖維素作用 |
|
Aciphex® Sprinkle™ |
雷貝拉唑 |
膠囊（顆粒內容物） |
包衣、延遲釋放 |
|
Advagraf XL™ |
他克莫司 |
膠囊 |
緩釋 |
|
Entocort EC |
布地奈德 |
膠囊 |
持續釋放 |
|
Levbid® |
莨菪堿 |
片劑 |
緩釋 |
|
Pentasa® |
氨水楊酸 |
顆粒劑 |
延長釋放 |
|
Theo-24® |
茶堿 |
膠囊（微丸內容物） |
包衣、緩釋 |
六、目前市售的一些乙基纖維素
（1）Ethocel™
Ethocel™為美國陶氏化學公司的乙基纖維素品牌，具有多種等級和粘度。
由Ethocel™制成的薄膜質地堅韌，即使在低溫下也具有高拉伸強度和高柔韌性，可以與水溶性聚合物如甲基纖維素和羥丙甲纖維素在水性包衣液中結合使用，具有熱塑性和在135~160℃下軟化的能力，這使得乙基纖維素可以應用于熱熔擠出工藝。
（2）Aqualon™
Aqualon™是一款亞什蘭生產的乙基纖維素產品，按乙氧基類型分為三種：N(低取代)、T(中取代)和X(高取代)，不同取代度粘度不同。
下表為亞什蘭乙基纖維素一些基本信息：
表4 Aqualon™乙基纖維素產品信息
|
規格 |
乙氧基取代度（%） |
分子量 |
布氏粘度（mPa.s） |
濃度 |
|
T10 Pharm |
49.6~51.0 |
75000 |
8~11 |
5% |
|
N7 Pharm |
48.0~49.5 |
65000 |
6~8 |
5% |
|
N10 Pharm |
48.0~49.5 |
75000 |
8~11 |
5% |
|
N14 Pharm |
48.0~49.5 |
120000 |
12~16 |
5% |
|
N22 Pharm |
48.0~49.5 |
140000 |
18~24 |
5% |
|
N50 Pharm |
48.0~49.5 |
160000 |
40~52 |
5% |
|
N100Pharm |
48.0~49.5 |
215000 |
80~105 |
5% |
七、總結
乙基纖維素的主要優勢在于，它有能力改變藥物的釋放，作為新型給藥系統的骨架材料具有廣泛的應用前景。
作為一種性質優良的輔料，乙基纖維素既適用于水溶性藥物，又適用于水不溶性藥物。
其在不同制劑中具有不同的溶解性，與其它輔料以不同比例混合又能產生不同的釋藥速率，使藥物形成穩定而有效的緩控釋體系，從而確保藥物可較長時間保持有效的血藥濃度，方便了患者使用，保證了藥物的療效。
隨著緩釋微丸、微球及納米球等技術的深入研究，乙基纖維素必將得到更廣泛的應用。今天的內容就分享到這里啦，希望能對大家有所幫助。
參考文獻
[1]陳靜. 藥用輔料乙基纖維素在藥物制劑中的應用探討[J]. 民營科技, 2018(5):2.
[2]于立軍. 乙基纖維素在緩控釋制劑中的應用進展[J]. 中國藥房, 2010(29):2.
[3]姬靜, 郭圣榮, 方曉玲. 乙基纖維素在藥物制劑中的應用[J]. 中國醫藥工業雜志, 2000, 31(2):4.
[4] Wasilewska K , Winnicka K . Ethylcellulose–A Pharmaceutical Excipient with Multidirectional Application in Drug Dosage Forms Development[J]. Materials, 2019, 12(20):3386-.
[5]毛文英, 張朔生, 李巧玲. 乙基纖維素在中藥制劑中的應用[J]. 山東化工, 2014, 43(2):2.
[6]舍斯基, 韋勒. 藥用輔料手冊[M]. 化學工業出版社, 2004.
來源：銘研醫藥
