藥品集采市場的擴大給ANDA的研發帶來了很大程度上的壓力，僅僅拼申報速度并不能給產品的上市帶來紅利，如何確保速度相當且發補簡單甚至零發補才是目前較為重點的研發思路和策略。那么如何在CMC的研發過程中避免發補呢，一方面取決于針對現執行的法律法規與指導原則等的解讀，另一方面就來自于對發補意見積累的過往經驗。政策解讀方面已經有大量的文章去分享，本文主要針對發補意見對ANDA的CMC研發過程的賦能展開討論，希望可以給研發路上的小伙伴帶來一點幫助。
雜質研究是CMC中重點研究內容之一，同時也是發補意見中出現概率很高的一部分內容。雜質研究的首要任務是雜質譜分析，基于制劑的雜質譜分析，著重看雜質限度極低的雜質，如DNA致突變雜質；制劑制備過程中引入或降解的雜質，如氧化降解或熱降解雜質；在制劑制備過程中產生變化的工藝雜質，如會增加的工藝雜質或者異構體等；
舉例1：某注射液，申報資料的質量標準中的有關物質控制策略為特定雜質A不得過0.2%，單個未知雜質不得過0.2%，總雜不得過1.0%。在檢測0時樣品時，色譜圖中檢測限以上的有3個雜質，雜質A為0.05%，最大單雜為0.03%，單雜為0.02%。在方法驗證的強制降解試驗中發現，最大單雜（RRT0.6）在熱破壞中增加，并經過穩定性研究后，發現其中的高溫30天，最大單雜（RRT0.6）增加明顯，在加速和長期6月的數據中，最大單雜（RRT0.6）并未超過限度要求，但是有明顯的增加趨勢。于是發補意見給出：建議結合RRT0.6雜質的產生機理進行分析，增加RRT0.6的雜質的研究，結合穩定性研究數據，考慮是否作為特定雜質訂入質量標準；通過本項發補，提示在CMC的研發中，針對供試品中存在且隨著穩定性研究有明顯增加趨勢的雜質，需進行必要的鑒定研究，特別是沒有足夠的文獻和數據支持其安全性的前提下，需制定合理的限度后訂入質量標準中，以保證藥品的質量可控性。
舉例2：某注射用脂肪乳，申報資料的質量標準中雜質控制策略為特定雜質I不得過0.2%。無論是0時樣品還是穩定性中的樣品均僅為特定雜質I，并且檢測方法為化學法。于是發補意見給出：建議采用專屬、靈敏和準確的方法對有關物質進行控制，同時增加對未知雜質和總雜的控制；顯然，這個申報資料提交的時間較早，但是發補的意見也可以給我們啟發，有關物質的檢測方法選擇上需采用專屬性強，靈敏度高的較為常用的HPLC方法，并且對于雜質的研究需要全面。盡管現在提交的申報資料上這兩點做的比較好，但是不免存在參考EP等方法對某特定雜質進行薄層色譜法或者化學法進行限度控制的質量標準，針對這一類還是建議開發專屬性強的檢測方法，如采用蒸發光散射檢測器，或者采用離子交換色譜法，或者對待測成分進行衍生化后等進行色譜法開發，或者為了不修改標準，也進行一下方法的對比研究，這樣避免發補發生的機會會更大一些。
質量研究，顧名思義是為了保證藥品的質量可控性而開展的一系列研究。質量研究的內容主要圍繞質量標準中的項目展開，如性狀、鑒別、檢查、含量測定、貯存方式和有效期等。在質量研究中遇到的幾種發補意見如：雜質的限度制定依據不充分，建議補充相應的數據或者收緊限度；建議參考EP等標準增訂一般雜質檢查項等；輔料X對人體容易產生刺激性，且超處方量用量，建議增加對輔料X的含量測定項，制定出合理的限度，提供方法學研究資料；穩定性研究中缺少研究內容，建議補充；穩定性研究中的配伍試驗中，缺少因配伍產生的DNA致突變雜質的研究；針對以上幾種發補意見給CMC中質量研究帶來的啟發：首先，雜質制定依據質量標準制定依據一定是合理的，有據可循的，現在的研究中基本參考ICH的Q3A、Q3B、Q3C、Q3D、M7等指導原則制定雜質限度，或者有法定標準中制定的限度。如，每日最大劑量80mg的制劑，最大單雜限度制定為0.2%，如果某制劑中雜質M的穩定性研究中有明顯增長且大于0.2%，首先雜質M不能作為未知單雜進行控制，其次，需要對雜質M進行鑒定，鑒定后對其安全性進行評估。最后，可以適當放寬限度不大于0.5%，如果需要進一步放寬限度需要進行必要的安全性試驗給予限度制定充分的依據。在ANDA的質量研究中雜質限度的制定在基于指導原則和法定標準的基礎上不能完全性支撐的前提下，可以嘗試通過參比制劑的多批實際檢測結果給予單雜限度制定依據的支持。其次，制劑中的輔料是否超處方量用藥，可以在“美國FDA批準藥物非活性成分數據庫”中查詢到每日的最大用量，對于超處方用量的輔料或者對人體產生一定不良作用的要用輔料，需要進行必要的含量檢測研究，進行相應的方法學驗證及穩定性研究中的檢測項，增加本輔料的含量變化的穩定性研究。最后，穩定性研究方面，對于不同劑型的制劑的穩定性研究內容存在明顯的差異，如片劑的穩定性研究中包括的原輔料相容性研究就是重點考察項，注射劑中的臨床配伍穩定性研究是關鍵考察項，并且在臨床配伍中會有新的潛在雜質出現，特別是DNA致突變雜質的產生是必要的研究內容。還有注射劑的低溫循環穩定性和凍融穩定性的研究也是重要的穩定性研究內容，在研究過程中不容忽視。
在生產工藝如果是重大缺陷，可能獲得審評意見直接是不批準。ANDA的生產工藝方面一般不會有重大缺陷，以注射液為例，發補意見多見于：以注射液為例，建議完善生產工藝信息表中的工藝參數，包括但不限于安瓿清洗和存放時限，濾器等廠家和型號；在工藝描述中未明確濾器完整性測試方法及限度，使用更換頻率等；在工藝描述中明確中間體的存放時限和工藝控制等信息；結合過往發補意見，有些意見發生的時間較早，但也正是這些發補經驗提示在生產工藝研究中基于關鍵質量屬性，明確關鍵工藝參數，對于中間體的質量控制需要有合理的研究依據，同時對于設備等參數信息方面在記錄中明確體現，在申報資料中仍不能輕視。
綜上ANDA的發補意見，在CMC的研發中無論是工藝研究還是質量研究方面均可以給出一些提示，綜合過往的發補經驗也可以給研發中搖擺不定的研究內容帶來一些啟發，同樣，通過發補意見的有效賦能，可以使我們的研發工作達到事半功倍的效果。
